Holesterīna gēnu rediģēšanu pārbaudīs 90 pacientiem

Holesterīna ārstēšana parasti līdzinās abonementam: tablete ik dienu vai injekcija ik pēc dažām nedēļām vai mēnešiem. Eksperimentālajai gēnu rediģēšanas terapijai CTX310 paredzēta viena infūzija. Četriem cilvēkiem, kuri saņēma lielāko devu, pēc gada ZBL holesterīna — tā līmenis saistīts ar artēriju nosprostošanos — bija vidēji par 52,5 % zemāks (NEJM). Tie ir asins analīžu rādītāji nelielā agrīnas fāzes pētījumā; tie vēl neko nepasaka par infarktiem.

Pats rezultāts šonedēļ nav jauns. CRISPR Therapeutics gada datus publiskoja augustā (uzņēmuma paziņojums). Septembra beigu publikācijas, arī Cleveland Clinic paziņojums, šo atradumu atstāstīja, nevis papildināja ar jauniem datiem (ScienceDaily, To Vima).

Gēns, kas palēnina tauku noārdīšanu

Asinīs tauki pārvietojas sīku daļiņu veidā. Fermenti šīs daļiņas noārda, lai taukus varētu izmantot vai uzkrāt. Aknās veidojas proteīns ANGPTL3, kas kavē šo fermentu darbību. Ja ANGPTL3 ir mazāk, tauku noārdīšana varētu notikt ātrāk, samazinot triglicerīdu — cita veida tauku asinīs — un ZBL līmeni (mehānisma apskats).

Šī ideja radās, pētot cilvēkus, ne tikai laboratorijas dzīvniekus. Cilvēkiem, kuriem dabiski ir ANGPTL3 darbību izslēdzoši gēna varianti, tauku līmenis asinīs parasti ir zemāks un koronārā sirds slimība sastopama retāk (Djūijs un kolēģi). Tas ir pārliecinošs signāls, tomēr visu mūžu iztikt bez šā proteīna nav tas pats, kas zaudēt to pieaugušā vecumā pēc gadiem ilga paaugstināta holesterīna līmeņa.

CTX310 paredzēts, lai izslēgtu šo gēnu aknās. Sīkas tauku daļiņas, ko sauc par lipīdu nanodaļiņām, nogādā aknu šūnās divus rīkus. Viens ir virzošā RNS — īsa secība, kas veidota tā, lai atbilstu noteiktam ANGPTL3 gēna posmam, līdzīgi kā meklēšanas frāze. Otrs ir instrukcija Cas9 enzīma izveidei; šim enzīmam paredzēts pārgriezt DNS vietā, kurai atbilst virzošā RNS (mehānisma apskats).

Pēc tam šūna salabo griezumu, un iecerēts, ka salabotais gēns vairs neražos funkcionējošu proteīnu. Pētījumā šo soli tieši nenovēroja — pētnieki mērīja izmaiņas asinīs.

Galvenais rādītājs balstās uz četriem pacientiem

Šveices Cūgā bāzētā CRISPR Therapeutics pirmo pētījumu galvenokārt veica, lai pārbaudītu terapijas drošumu (uzņēmuma paziņojums). Terapiju saņēma 15 pieaugušie, kuriem asins tauku vielmaiņas traucējumi saglabājās, neraugoties uz pieejamajām zālēm; devas pakāpeniski palielināja (sākotnējais pētījums). Placebo grupas nebija, un visi dalībnieki zināja, kādu terapiju saņēmuši.

Vidējais rādītājs pēc gada slēpj lielas atšķirības. Četriem dalībniekiem, kuri saņēma lielāko devu, ZBL līmenis samazinājās no 24,4 % līdz 84,2 %, bet ANGPTL3 proteīna līmenis — vidēji par 78,6 % (HCPLive). Tā kā līdz ar tauku līmeni samazinājās arī šā proteīna līmenis, izskatās, ka terapija iedarbojusies uz paredzēto bioloģisko ceļu (pētnieku komentārs). Kardiologs Lūks Lafins no Cleveland Clinic brīdināja neuzskatīt četru cilvēku vidējo rādītāju par drošu iedarbības novērtējumu (intervija ar Lūku Lafinu).

Gēna izmaiņai jāpaliek

Sākotnējā ziņojumā minēti divi nopietni notikumi starp 15 dalībniekiem. Viens bija starpskriemeļu diska trūce, otrs — pēkšņa nāve 179 dienas pēc mazākās devas saņemšanas. Pētnieki abus notikumus atzina par nesaistītiem ar terapiju (sākotnējais pētījums). Mirušajam bija smaga iedzimta holesterīna slimība, un viņš iepriekš bija pārcietis vairākas sirds procedūras (TCTMD).

Ar 15 cilvēkiem nepietiek, lai atklātu retas komplikācijas, un viens gads maz ko pasaka par ietekmi gadu desmitu laikā. Šajā gadījumā tas ir īpaši būtiski: statīna lietošanu var pārtraukt, bet aknu DNS veiktajai izmaiņai paredzēts saglabāties ilgāk par tās nogādāšanai izmantotajām nanodaļiņām. Pētījuma dalībniekus paredzēts novērot 15 gadus (Cleveland Clinic, citēts ScienceDaily).

Nākamajā pētījumā uzmanība joprojām būs pievērsta pacientiem, kuriem pieejamā ārstēšana nepalīdz. Tas būs pētījums ar vienu grupu: terapiju saņems visi, salīdzinājuma grupas nebūs. Paredzēts iekļaut ap 90 pieaugušo, un galveno iznākumu novērtēšanu plānots pabeigt 2027. gada jūnijā (ClinicalTrials.gov).

Četriem dalībniekiem, kuri saņēma lielāko devu, viena infūzija uzturēja zemāku ZBL līmeni veselu gadu. Pētījums vēl nevar parādīt, vai tas mazina infarktu risku. Lielākos pētījumos CRISPR Therapeutics un pētniekiem būs jāpierāda gan ietekme uz infarktu risku, gan tas, ka pastāvīga gēna rediģēšana ir droša visu laiku, kamēr tās iedarbība saglabājas.