DeepMind kartē deviņus miljardus DNS aizvietojumu

Cilvēka genomā ir aptuveni trīs miljardi pozīciju, un katrā atrodas viens no četriem DNS burtiem. Jebkuru no tiem var teorētiski aizstāt ar vienu no pārējiem trim. Kopā tas veido deviņus miljardus iespējamu viena burta izmaiņu, un Google DeepMind tagad katru no tām analizējis ar AlphaGenome modeli. Rezultāti 8. septembrī publicēti kā AlphaGenome Atlas — vienu petabaitu liela datubāze, kurā iespējams meklēt modeļa prognozes. Nekomerciāliem pētījumiem tā pieejama bez maksas (DeepMind; Nature).

Deviņu miljardu aprēķins ir vienkāršs. Datubāzes vērtību nosaka informācija, ko tā sniedz par katru aizvietojumu.

Iepriekš sagatavota uzziņu krātuve par katru aizvietojumu

Analizējot katru no deviņiem miljardiem izmaiņu, AlphaGenome nolasa līdz pat miljonam apkārtējo DNS burtu. Modelis dažādos audos un šūnu tipos prognozē izmaiņas vairākos molekulāros procesos: gēnu aktivitātē, RNS splaisingā jeb procesā, kurā šūna sagriež un savieno RNS kopiju, olbaltumvielu piesaistes vietās un hromatīna struktūrā, kas nosaka DNS iepakojuma blīvumu. Katram variantam datubāzē ir vidēji aptuveni 27 000 prognožu 11 kategorijās (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas darbojas kā iepriekš aizpildīta uzziņu krātuve. Līdz šim pētniekam, kurš vēlējās pārbaudīt vienu variantu, modelis bija jādarbina pašam. DeepMind aprēķinus veicis jau iepriekš, tāpēc laboratorijas bez specializētas skaitļošanas infrastruktūras tagad var tīmekļa portālā atrast informāciju par jebkuru interesējošo variantu (DeepMind).

Līdztekus sākotnējām prognozēm DeepMind ieviesis AVI rādītāju. Tas apvieno AlphaGenome vērtējumu par gēnu darbību regulējošajiem apgabaliem ar AlphaMissense prognozēm par ietekmi uz olbaltumvielām, izveidojot vienotu variantu secību pēc to iespējamās nozīmes. Pieejams arī modeļa skaidrojums par to, kuri rezultāti un DNS secības elementi visvairāk ietekmējuši vērtējumu. Tas neatklāj bioloģisko mehānismu, taču palīdz pētniekam saprast, kur to meklēt (DeepMind).

Visa genoma variantu vērtēšana nav jauna. CADD jau ilgstoši apkopo vērtējumus par visām iespējamām viena burta izmaiņām (CADD publikācija), savukārt SpliceAI piedāvā iepriekš aprēķinātas prognozes par splaisinga traucējumiem (Cell). Atlas šādu aptvērumu apvieno ar detalizētām, konkrētiem audiem pielāgotām prognozēm par vairākiem molekulāriem procesiem. Pētnieks var noskaidrot ne vien to, ka variants saņēmis augstu vērtējumu, bet arī to, vai modelis paredz ietekmi uz splaisingu smadzeņu audos vai gēnu aktivitātes izmaiņas asinīs.

Sākotnējie izmēģinājumi vēl nav neatkarīga validācija

Atlas ieviešanas sadarbībā ar Broda institūta GREGoR konsorciju datubāze izcēla variantu, kas atrodas dziļi gēnā DNM1 un ir saistīts ar epileptisku encefalopātiju. Modelis prognozēja, ka izmaiņa radīs patoloģisku, smadzenēs aktīvu splaisinga vietu un varētu mainīt iegūto olbaltumvielu. Laboratorijā veikts splaisinga tests apstiprināja prognozēto ietekmi uz RNS, palīdzot variantu klasificēt kā, visticamāk, patogēnu (DeepMind). Tests apstiprināja splaisinga prognozi, taču pats par sevi nepierādīja, ka tieši šis variants pacienta smadzenēs izraisa slimību.

Atsevišķā pētījumā Ekseteras Universitātes komanda Atlas prognozes izmantoja vairāk nekā 54 000 Apvienotās Karalistes Biobankas dalībnieku pilna genoma datu analīzē. Pētnieki ziņoja, ka atraduši vairāk saistību starp variantiem gēnu darbību regulējošajos apgabalos un asinīs cirkulējošo olbaltumvielu līmeni nekā salīdzinošajā analīzē. Vienā genoma apgabalā iespējamo variantu loku izdevies sašaurināt no 526 līdz četriem (DeepMind). Tā ir kandidātu atlase turpmākai pārbaudei. Lai noteiktu, vai šie četri varianti patiešām izraisa olbaltumvielu līmeņa izmaiņas, jāveic papildu eksperimenti. Abi pētījumi tapa sadarbībā ar DeepMind Atlas ieviešanas laikā, tāpēc tos nevar uzskatīt par neatkarīgu novērtējumu pēc datubāzes publicēšanas.

Ko Atlas vērtē un ko tas neaptver

DeepMind pētnieks Žiga Avsecs žurnālam Fortune sacīja, ka modelis labi analizē splaisinga variantus un promotorus — gēna sākuma tuvumā esošus apgabalus, kas palīdz regulēt tā aktivitāti. Taču modelis var nepamanīt citus efektus, īpaši enhanseros jeb attālākos DNS posmos, kuri arī regulē gēnu darbību, un to „nedrīkst uzskatīt par universālu patiesību” (Fortune). Deviņi miljardi ierakstu aptver visus iespējamos viena burta aizvietojumus vienā cilvēka genoma references versijā. Datubāze neaptver DNS fragmentu ievietošanu vai izkrišanu, strukturālas pārkārtošanās un vairāku variantu savstarpējo iedarbību konkrēta pacienta genomā (Nature).

Atlas tehniskais apraksts publicēts kā priekšpublikācija un vēl nav recenzēts. Akadēmiskām vajadzībām portāls ir pieejams bez maksas, bet komerciālo piekļuvi nodrošinās Google Cloud. Cena pagaidām nav atklāta (DeepMind).

Atlas ļauj pētniekiem uzreiz izmantot iepriekš aprēķinātas prognozes, lai izlemtu, kuru variantu pārbaudīt nākamo. Tas var būt īpaši noderīgi reto slimību izpētē, kur genoma sekvenēšana bieži atklāj desmitiem iespējamu variantu maz izprastos DNS apgabalos. Ātrāka datorizēta atlase var saīsināt ceļu līdz vajadzīgajam laboratorijas eksperimentam. Pirms šādi vērtējumi var mainīt diagnozi, tie jāapstiprina laboratorijā un klīniskajos datos. Modelis izvirza hipotēzes; biologiem un ārstiem tās jāpārbauda.