Novartis atklāj neveiksmes, noklusē skaitļus

Asins marķiera pazemināšanai, kuru ģenētiskie dati saista ar sirds slimībām, teorētiski būtu jānovērš infarkti. Septembrī Novartis pārliecinājās, ka bioloģiski pamatota teorija un liela klīniskā pētījuma rezultāti var nesakrist.

4. septembrī Novartis paziņoja, ka pelakarsēns sekmīgi pazeminājis mērķa marķiera līmeni asinīs, tomēr nav statistiski nozīmīgi samazinājis kopējo sirds un asinsvadu slimību iznākumu, kurā ietilpa infarkti, insulti, kardiovaskulāra nāve un neatliekamas koronāro artēriju procedūras. Pētījumā Lp(a)HORIZON piedalījās 8 323 cilvēki (ClinicalTrials.gov). Dažas dienas iepriekš uzņēmums bija apturējis astoņus klīniskos pētījumus ar šūnu terapiju rapkabtagēnu autoleicelu, jo trīs pacienti ar autoimūnām slimībām nomira no vienas un tās pašas iekaisuma komplikācijas. Abos gadījumos Novartis nav publiskojis datus, bez kuriem rezultātus nevar pienācīgi izvērtēt.

Ģenētiski daudzsološs mērķis, klīniski tukšs rezultāts

Lipoproteīns(a) jeb Lp(a) ir holesterīnu pārnēsājoša daļiņa, kuras līmeni lielākoties nosaka iedzimtība. Atšķirībā no parastā „sliktā” holesterīna to tikpat kā neietekmē uzturs, fiziskās aktivitātes vai standarta zāles. Plašos populāciju ģenētiskajos pētījumos konstatēta no devas atkarīga saistība starp augstu Lp(a) līmeni un koronāro sirds slimību. Tādēļ Lp(a) ir viens no ģenētiski vislabāk pamatotajiem sirds un asinsvadu slimību riska faktoriem, pret kuru joprojām nav apstiprinātas terapijas.

Pelakarsēnam jāsamazina Lp(a) veidošanās aknās. Otrās fāzes pētījumā ar 286 cilvēkiem tas atkarībā no devas pazemināja Lp(a) līmeni pat par 80 %. Pieņēmums bija vienkāršs: ja daļiņa veicina slimību, tās daudzuma samazināšanai būtu jāmazina arī infarktu un citu sarežģījumu biežums.

Lp(a)HORIZON šo pieņēmumu pārbaudīja plašā mērogā. Pētījumā iekļāva cilvēkus, kuri jau bija pārcietuši infarktu vai insultu vai kuriem bija perifēro artēriju slimība, turklāt Lp(a) līmenis pārsniedza augstu robežvērtību. Pētījums bija veidots tā, lai ar lielu varbūtību konstatētu plānotāju gaidīto samazinājumu aptuveni par 20 %. Mazāks ieguvums tomēr varēja nesasniegt statistiskā nozīmīguma slieksni.

Īsajā paziņojumā par rezultātiem bija vien norādīts, ka primārais mērķa kritērijs nav sasniegts. Netika publiskota ne aplēse par zāļu iedarbību, ne tās nenoteiktības rādītājs, ne klīnisko notikumu skaits, ne atsevišķi dati par pacientiem ar visaugstāko Lp(a) līmeni. Molekulas izstrādātājs Ionis paziņoja, ka Lp(a) samazinājums esot bijis „ievērojami mazāks” nekā agrākajos pētījumos, taču konkrētu skaitli nenosauca. Kā norādīja analītiķi, formulējums „mērķis nav sasniegts” var nozīmēt gan rezultātu nedaudz zem statistiskā sliekšņa, gan pilnīgu iedarbības trūkumu.

Kāpēc ģenētiski pamatota riska faktora mazināšana var nepalīdzēt? Iespējami vairāki skaidrojumi. Ģenētiskais risks atspoguļo iedarbību visa mūža garumā, vēl pirms slimības rašanās, bet HORIZON ārstēja cilvēkus ar jau bojātām artērijām. Arī kāda ģenētiskā analīze liecina, ka jēgpilnam koronārā riska samazinājumam Lp(a) līmenis, iespējams, jāpazemina ļoti būtiski. Amgen konkurējošais olpasirāns (olpasiran) un Lilly lepodisirāns (lepodisiran) Lp(a) nomāc vairāk, un abiem turpinās pētījumi par klīniskajiem iznākumiem. Jaunais rezultāts mazina pārliecību par pelakarsēna efektivitāti pārbaudītajā devu režīmā un pacientu grupā. Taču par visas Lp(a) terapijas pieejas nākotni varēs spriest tikai pēc tam, kad būs zināms neveiksmes apmērs un konkurējošo zāļu pētījumu rezultāti.

Trīs nāves gadījumi bez kopsaucēja

Šūnu terapijas pētījumu apturēšana rada citu problēmu. Rapkabtagēns autoleicels jeb rap-cel ir CAR-T terapija: no pacienta paša organisma iegūst imūnšūnas, ģenētiski pārveido tās, lai tās atpazītu konkrētu olbaltumvielu uz B šūnām, un pēc tam ievada atpakaļ organismā. Autoimūnas slimības gadījumā terapijas mērķis ir iznīcināt imūnšūnas, kas uztur uzbrukumu paša organismam, un ļaut imūnsistēmai izveidoties no jauna.

Trīs pacienti nomira no IEC-HS — zināmas CAR-T terapijas komplikācijas, kuras laikā aktivētās imūnšūnas izraisa smagu, pašuzturošu iekaisuma reakciju. Taču nav zināms būtiskākais skaitlis: cik pacientu terapiju saņēma kopumā. Bez tā neviens ārpus Novartis nevar aprēķināt letālo gadījumu īpatsvaru vai pamatoti salīdzināt to ar citiem CAR-T produktiem. Novartis nav atklājis ne kopējo ārstēto pacientu skaitu, ne slimības, devas vai ražošanas partijas, ar kurām nāves gadījumi bija saistīti.

Pieņemamais šūnu terapijas risks ir atkarīgs no slimības smaguma, pieejamām alternatīvām un sagaidāmā ieguvuma. Autoimūnu slimību gadījumā šis aprēķins būtiski atšķiras no progresējoša vēža ārstēšanas, kad pacientiem atlicis maz citu iespēju.

Kam jāpievērš uzmanība

Pilnie pelakarsēna dati, kurus solīts prezentēt pagaidām nenosauktā medicīnas kongresā, parādīs, vai rezultāts tikai nedaudz nesasniedza noteikto slieksni vai arī zālēm nebija vērā ņemamas iedarbības. Rap-cel gadījumā programmas atsākšana būs atkarīga no analīzes, kurā nāves gadījumi vērtēti pret kopējo ārstēto pacientu skaitu. Abos gadījumos interpretācijai vajadzīgie skaitļi pastāv, taču tie nav publiskoti.