Colesterol: edição genética será testada em 90 doentes

O tratamento do colesterol costuma exigir continuidade: um comprimido por dia ou uma injeção de poucas em poucas semanas ou meses. O CTX310, uma terapia experimental de edição genética, recorre a uma única infusão. Nos quatro participantes que receberam a dose mais elevada, o colesterol LDL — associado à formação de placas nas artérias — estava, em média, 52,5 por cento abaixo do valor inicial um ano depois (NEJM). São medições no sangue, feitas num ensaio inicial muito pequeno, que ainda não permitem tirar conclusões sobre enfartes.

O resultado não é novo esta semana. A CRISPR Therapeutics apresentou os dados ao fim de um ano em agosto (atualização da empresa). A cobertura publicada no fim de setembro, incluindo um comunicado da Cleveland Clinic, voltou a divulgar esse resultado sem acrescentar novos dados (ScienceDaily, To Vima).

O gene que trava a remoção das gorduras

O sangue transporta gorduras em partículas pequenas, que são degradadas por enzimas para que possam ser utilizadas ou armazenadas. O fígado produz uma proteína chamada ANGPTL3 que abranda a ação dessas enzimas. Com menos ANGPTL3, a sua atividade deverá aumentar, reduzindo os triglicéridos — outro tipo de gordura no sangue — e o LDL (revisão do mecanismo).

A hipótese nasceu da observação de pessoas, não apenas de animais de laboratório. Quem tem naturalmente variantes genéticas que inativam a ANGPTL3 tende a apresentar menos gorduras no sangue e menor incidência de doença arterial coronária (Dewey e colegas). É um indício importante. Ainda assim, nascer sem essa proteína é diferente de a perder na idade adulta, depois de anos com colesterol elevado.

O CTX310 foi concebido para desligar esse gene no fígado. Pequenas partículas chamadas nanopartículas lipídicas transportam duas ferramentas para as células hepáticas. Uma é o ARN-guia, uma sequência curta feita para corresponder a um trecho do gene ANGPTL3, como um termo de pesquisa. A outra contém as instruções para produzir Cas9, uma enzima que deverá cortar o ADN no ponto reconhecido pelo guia (revisão do mecanismo).

A célula repara depois o corte, e espera-se que o gene reparado deixe de produzir uma proteína funcional. O ensaio não acompanhou diretamente esse processo: mediu as alterações no sangue.

Os números assentam em quatro doentes

A CRISPR Therapeutics, sediada em Zug, na Suíça, conduziu o primeiro ensaio sobretudo para avaliar a segurança (atualização da empresa). Foram tratados 15 adultos cujas alterações dos lípidos no sangue persistiam apesar dos medicamentos disponíveis, com doses progressivamente mais elevadas (ensaio original). Não houve grupo de controlo com placebo e todos sabiam que tratamento tinham recebido.

A média ao fim de um ano esconde diferenças acentuadas: entre os quatro participantes que receberam a dose mais alta, as reduções individuais do LDL variaram entre 24,4 e 84,2 por cento, enquanto a proteína ANGPTL3 caiu, em média, 78,6 por cento (HCPLive). Como a proteína diminuiu juntamente com as gorduras, há sinais de que a via pretendida respondeu ao tratamento (comentário de investigação). O cardiologista Luke Laffin, da Cleveland Clinic, advertiu que a média de quatro pessoas não deve ser tomada como uma estimativa consolidada (entrevista a Laffin).

Uma edição concebida para durar

O relatório original registou dois acontecimentos graves entre os 15 participantes: uma hérnia discal e uma morte súbita, ocorrida 179 dias depois da administração da dose mais baixa. Os investigadores consideraram que nenhum dos casos estava relacionado com o tratamento (ensaio original). A pessoa que morreu tinha uma doença hereditária grave do colesterol e já tinha sido submetida a intervenções cardíacas (TCTMD).

Quinze pessoas são poucas para revelar uma complicação rara, e um ano diz pouco sobre os efeitos ao longo de décadas. Isso pesa mais do que no caso de um comprimido: uma estatina pode ser suspensa, enquanto uma alteração no ADN do fígado foi concebida para durar muito depois de desaparecerem as partículas que a transportaram. Os investigadores tencionam acompanhar os participantes durante 15 anos (Cleveland Clinic via ScienceDaily).

O próximo ensaio manterá o foco nos doentes difíceis de tratar. Será um estudo de braço único, em que todos recebem a terapia e não há grupo de comparação, dirigido a adultos cujas alterações resistem ao tratamento. Prevê incluir cerca de 90 pessoas, com a conclusão da recolha de dados principais prevista para junho de 2027 (ClinicalTrials.gov).

Nos quatro participantes que receberam a dose mais alta, uma infusão manteve o LDL mais baixo durante um ano. O ensaio não permite concluir se isso previne enfartes. Cabe agora à CRISPR Therapeutics e aos investigadores demonstrar esse benefício e avaliar se uma alteração permanente se mantém segura enquanto durar, através de ensaios maiores.