Novartis revela reveses, omite números

Reduzir um marcador sanguíneo que os estudos genéticos associam à doença cardiovascular deveria, em teoria, prevenir enfartes. Em setembro, a Novartis descobriu que essa hipótese e os resultados de um grande ensaio clínico podem apontar em direções diferentes.

A 4 de setembro, a Novartis anunciou que o pelacarsen reduzira com sucesso o marcador sanguíneo visado, mas não demonstrara uma diminuição estatisticamente significativa de um indicador cardiovascular composto, que incluía enfartes, acidentes vasculares cerebrais, mortes por causas cardiovasculares e intervenções coronárias urgentes. O ensaio, denominado Lp(a)HORIZON, envolveu 8 323 pessoas (ClinicalTrials.gov). Dias antes, a empresa tinha suspendido oito ensaios clínicos de uma terapia celular, o rapcabtagene autoleucel, depois de três doentes com doenças autoimunes terem morrido devido à mesma complicação inflamatória. Nos dois casos, continuam por divulgar os dados necessários para compreender o que aconteceu.

Um alvo promissor na genética, sem benefício clínico demonstrado

A lipoproteína(a), ou Lp(a), é uma partícula que transporta colesterol e cujos níveis são determinados sobretudo pelo ADN. Ao contrário do habitual colesterol «mau», quase não responde à alimentação, ao exercício físico ou aos medicamentos correntes. Estudos genéticos que acompanharam grandes populações identificaram uma relação dependente da dose entre níveis elevados de Lp(a) e doença coronária, o que faz deste um dos fatores de risco cardiovascular mais bem sustentados pela genética para os quais ainda não existe um tratamento aprovado.

O pelacarsen foi desenvolvido para reduzir a produção de Lp(a) no fígado. Num ensaio de fase II com 286 pessoas, diminuiu os níveis da partícula em até 80 por cento, consoante a dose. O raciocínio parecia simples: se a Lp(a) contribui para a doença, reduzi-la deveria evitar eventos cardiovasculares.

O Lp(a)HORIZON submeteu essa hipótese a um teste de grande escala. Participaram pessoas que já tinham sofrido um enfarte, um acidente vascular cerebral ou doença arterial periférica e cujos níveis de Lp(a) ultrapassavam um limiar elevado. O ensaio foi concebido para ter uma elevada probabilidade de detetar a redução esperada pelos investigadores, de cerca de 20 por cento, embora um benefício menor pudesse não alcançar significância estatística.

O comunicado com os resultados preliminares limitou-se a informar que o objetivo principal não fora atingido. Não apresentou uma estimativa do efeito do medicamento, a margem de incerteza dessa estimativa, o número de eventos ou uma análise específica dos doentes com níveis mais elevados de Lp(a). A Ionis, que desenvolveu a molécula, afirmou que as reduções de Lp(a) tinham sido «substancialmente inferiores» às observadas em estudos anteriores, mas também não publicou qualquer valor. Como assinalaram alguns analistas, não ter atingido o objetivo tanto pode descrever um resultado por pouco insuficiente como a ausência total de efeito.

Há várias explicações possíveis para que a redução de um fator associado geneticamente à doença não produza benefícios clínicos. O risco genético traduz uma exposição ao longo de toda a vida, iniciada antes de a doença se desenvolver, enquanto o HORIZON tratou pessoas cujas artérias já estavam danificadas. Uma análise genética sugeriu também que poderá ser necessária uma redução muito acentuada da Lp(a) para obter um benefício coronário relevante. Medicamentos concorrentes da Amgen, o olpasiran, e da Lilly, o lepodisirano, conseguem uma supressão mais profunda e estão a ser avaliados em ensaios próprios sobre resultados clínicos. O desfecho enfraquece a confiança no pelacarsen com este regime e nesta população, mas a viabilidade de tratar a Lp(a) dependerá da dimensão do insucesso e dos resultados desses ensaios posteriores.

Três mortes sem um denominador

A suspensão dos ensaios da terapia celular levanta um problema diferente. O rapcabtagene autoleucel, ou rap-cel, é uma terapia CAR-T: recolhem-se células imunitárias do próprio doente, que são geneticamente reprogramadas para reconhecer uma proteína específica nas células B e depois reintroduzidas no organismo. Nas doenças autoimunes, pretende-se eliminar as células responsáveis pelo ataque para permitir que o sistema imunitário se reconstitua.

Três doentes morreram devido a IEC-HS, uma complicação conhecida das terapias CAR-T, na qual as células imunitárias ativadas desencadeiam uma reação inflamatória grave que se alimenta a si própria. Falta, porém, o número essencial: quantos doentes receberam o tratamento ao todo. Sem esse denominador, ninguém fora da Novartis consegue calcular a taxa de acontecimentos fatais nem compará-la de forma válida com a de outras terapias CAR-T. A Novartis não revelou nem o total de pessoas tratadas nem as doenças, as doses ou os lotes de fabrico envolvidos.

O nível de risco aceitável numa terapia celular depende da gravidade da doença, das alternativas disponíveis e do benefício esperado, pelo que o cálculo é muito diferente daquele que se faz no cancro avançado, quando os doentes dispõem de poucas opções.

O que importa acompanhar

No caso do pelacarsen, os dados completos, cuja apresentação foi prometida para um congresso médico ainda não identificado, mostrarão se o resultado ficou perto do objetivo ou se o insucesso foi inequívoco. Quanto ao rap-cel, só uma análise que tenha em conta o número total de doentes expostos permitirá determinar se o programa pode ser retomado. Nos dois casos, os números necessários para interpretar os resultados existem. A Novartis ainda não os divulgou.