Comprimido quase duplica sobrevivência no cancro pancreático

O cancro do pâncreas com metástases continua a ser um dos diagnósticos mais difíceis em oncologia. A 26 de agosto, a Food and Drug Administration (FDA), regulador norte-americano do medicamento, aprovou o daraxonrasib, um comprimido de toma diária que, num ensaio clínico de fase III, elevou a sobrevivência mediana para 13,2 meses, face a 6,7 meses com a quimioterapia convencional. Participaram no estudo doentes cujo cancro pancreático metastático tinha progredido depois de um tratamento anterior.

A autorização da FDA tem, contudo, um âmbito mais vasto do que a comparação aleatorizada que lhe serviu de base. Abrange adultos com adenocarcinoma pancreático metastático que tenham recebido pelo menos uma terapêutica sistémica, bem como doentes sem condições para tolerarem quimioterapia com vários fármacos, embora este último grupo não tenha sido diretamente estudado no ensaio comparativo.

A FDA classificou o daraxonrasib, comercializado pela Revolution Medicines sob a marca RASONQUE, como a «primeira terapêutica dirigida da sua classe para o cancro pancreático metastático». A decisão assentou num ensaio de fase III concluído e publicado no New England Journal of Medicine, e não num indicador indireto de eficácia ou em resultados preliminares.

Por que razão foi tão difícil atingir esta proteína

A maioria dos cancros do pâncreas é impulsionada por mutações numa proteína chamada KRAS. Dentro da célula, esta proteína funciona como um interruptor: liga-se para transmitir um sinal de crescimento e desliga-se depois de a instrução ter sido cumprida. As mutações cancerígenas bloqueiam-na na posição de ligada, levando as células a receber continuamente ordens para crescerem e se dividirem.

O problema é conhecido desde a década de 1980, mas durante anos não foi possível conceber um medicamento capaz de travar este mecanismo. A superfície da proteína é invulgarmente lisa e não possui as cavidades profundas onde as moléculas dos fármacos costumam encaixar.

Em 2013, investigadores descobriram uma cavidade até então oculta numa forma mutante específica, denominada KRAS-G12C. As combinações de letras e números identificam alterações diferentes na mesma posição da proteína. A descoberta permitiu desenvolver medicamentos entretanto aprovados, mas estes atuam apenas sobre aquela variante. Permaneceram fora do seu alcance as mutações G12D, G12V e G12R, predominantes no cancro do pâncreas.

O daraxonrasib recorre a outro mecanismo. Segundo um estudo de 2024 que descreveu o seu funcionamento, o fármaco liga-se primeiro à ciclofilina A, uma proteína abundante nas células. O complexo assim formado prende-se depois à RAS ativa e impede-a de transmitir o sinal de crescimento. Como atua sobre uma superfície comum a várias variantes da RAS, em vez de depender de uma cavidade exclusiva de determinada mutação, consegue atingir as formas mais frequentes nos tumores pancreáticos.

O que mediu o ensaio

O ensaio RASolute 302, realizado em centros de vários países, distribuiu aleatoriamente 500 doentes entre o daraxonrasib e um de quatro regimes convencionais de quimioterapia, escolhido pelo médico. Todos tinham cancro pancreático metastático que progredira depois de um tratamento anterior e encontravam-se em condições físicas que lhes permitiam assegurar os cuidados pessoais e realizar atividades ligeiras.

Os resultados foram particularmente nítidos para uma doença em que os ganhos terapêuticos tendem a ser modestos. No grupo maioritário com mutações RAS-G12, a sobrevivência ao fim de um ano foi de 53,3%, contra 18,7% entre os doentes tratados com quimioterapia. O risco relativo de morte durante o período de acompanhamento, expresso por um hazard ratio, foi de 0,40, o que corresponde a uma taxa estimada de morte substancialmente inferior com daraxonrasib. Nas imagens dos tumores, avaliadas por revisores que desconheciam o tratamento atribuído, observou-se uma redução objetiva em cerca de 30% dos doentes que receberam o novo fármaco, face a 11% no grupo da quimioterapia.

Os efeitos adversos foram frequentes. De acordo com a informação de prescrição, cerca de 85% dos doentes desenvolveram erupções cutâneas, 58% tiveram diarreia e 53% apresentaram lesões na boca. Ainda assim, tanto a toxicidade grave como o abandono do tratamento foram menos frequentes do que com a quimioterapia, e os doentes referiram que o agravamento da dor ocorreu significativamente mais tarde.

Estes números descrevem resultados médios numa população de doentes relativamente autónomos, depois de exatamente um tratamento anterior, e não permitem antecipar o benefício para cada pessoa. Além disso, o período mediano de acompanhamento foi de apenas 8,5 meses, pelo que ainda não se sabe durante quanto tempo se manterá o efeito observado.

Acesso na Europa ainda está distante

A decisão da FDA não produz efeitos jurídicos na União Europeia. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) iniciou em julho de 2026 uma avaliação faseada, ao abrigo do programa Cancer Medicines Pathfinder, que permite examinar dados antes de ser entregue um pedido completo de autorização de introdução no mercado. No início de setembro, não constava dos registos públicos qualquer pedido completo, não fora indicado um calendário para a decisão e a EMA advertia que ainda não era possível antecipar a duração global do processo.

Em abril, o daraxonrasib recebeu também a designação europeia de medicamento órfão para o cancro do pâncreas. Trata-se de um incentivo regulamentar ao desenvolvimento de tratamentos para doenças raras, não de uma autorização para comercializar o produto. Mesmo que a EMA venha a emitir uma decisão favorável, as negociações nacionais sobre preço e comparticipação determinarão quando poderá o medicamento chegar efetivamente aos doentes de cada país, incluindo Portugal.

Nos doentes relativamente autónomos cujo cancro pancreático metastático progrediu depois de um tratamento, o daraxonrasib prolongou a sobrevivência face à quimioterapia num ensaio clínico rigoroso. Dados iniciais relativos ao mesmo fármaco no cancro do pulmão apontaram para taxas de resposta entre 31% e 37%, estando em curso ensaios de fase III. Modelos pré-clínicos identificaram várias vias possíveis de resistência ao tratamento, mas ainda não se sabe se terão relevância nos doentes. A aprovação europeia permanece por decidir, tal como o momento em que os sistemas nacionais de saúde poderão disponibilizar o medicamento.