Retatrutide reduz peso em 25%, mas falta comparação

Pessoas sem diabetes que receberam semanalmente a dose mais elevada do medicamento experimental retatrutida, da Eli Lilly, perderam, em média, 25,0 por cento do peso inicial ao fim de 80 semanas, contra 3,9 por cento com placebo, segundo o artigo completo do ensaio publicado a 29 de setembro no New England Journal of Medicine (artigo no NEJM). É um resultado expressivo para um medicamento ainda em fase de ensaios e surge depois de a Lilly ter anunciado, no início do ano, um valor mais elevado para o mesmo estudo.

O ensaio, denominado TRIUMPH-1 e patrocinado pela Lilly, distribuiu aleatoriamente 2 339 adultos por grupos que receberam injeções semanais de 4, 9 ou 12 miligramas do medicamento, ou uma injeção de placebo (registo do ensaio). Todos tinham obesidade ou excesso de peso e pelo menos uma condição associada ao peso. A distribuição aleatória tornou os grupos comparáveis no início; o grupo de placebo permite perceber quanto peso se perde apenas por participar num ensaio. As doses mais baixas também produziram perdas menores, um padrão que reforça a conclusão de que o medicamento é responsável pelo efeito.

Porque foi mais elevado o primeiro número da Lilly

A 21 de maio, a Lilly destacou uma perda de 28,3 por cento com a dose mais elevada, contra 2,2 por cento com placebo (comunicado da Lilly de maio). As duas são estimativas válidas dos mesmos dados, mas respondem a perguntas diferentes.

O valor divulgado pela Lilly resulta de um modelo que estima um cenário hipotético: qual teria sido a perda média se todos os participantes tivessem mantido a dose que lhes foi atribuída e não tivessem recorrido a outro tratamento para perder peso. Já o resultado principal do artigo inclui todos os participantes no grupo para o qual foram inicialmente distribuídos, incluindo quem deixou de receber as injeções ou começou outro tratamento durante o ensaio.

Como há doentes que interrompem o tratamento, os 25,0 por cento descrevem o conjunto de pessoas a quem foi atribuído o medicamento; os 28,3 por cento correspondem a uma versão idealizada desse grupo. Os 25,0 por cento também não representam a maior perda observada num participante individual nem descontam o efeito do placebo (HCPLive).

Três sinais hormonais numa molécula

Podemos pensar nas hormonas como chaves e nos recetores, situados à superfície das células, como fechaduras. Quando a chave certa encaixa, a célula responde à mensagem. A retatrutida é uma molécula concebida para ativar três destes recetores ao mesmo tempo.

Dois pertencem às hormonas intestinais GLP-1 e GIP, que o organismo liberta depois de comer e que ajudam a controlar o açúcar no sangue. O GLP-1 também reduz o apetite. O terceiro recetor é o do glucagon, uma hormona que normalmente leva o organismo a libertar as reservas de energia (Cell Metabolism).

A hipótese de acrescentar o glucagon, apoiada em investigação laboratorial anterior, é que este sinal possa levar o organismo a consumir mais reservas, enquanto os outros dois reduzem a quantidade de alimentos ingeridos. O TRIUMPH-1 não testou essa hipótese: os participantes receberam apenas a molécula completa, sem comparação com uma versão sem o sinal do glucagon. O contributo desta hormona para a perda de peso continua, por isso, a ser uma inferência baseada em investigação anterior.

Os efeitos adversos e a comparação que falta

Os efeitos adversos aumentaram com a dose. No relatório de maio, a Lilly indicou náuseas em 42,4 por cento dos participantes que receberam a dose mais elevada, contra 14,8 por cento com placebo; 11,3 por cento interromperam o tratamento devido a efeitos adversos de qualquer tipo, contra 4,9 por cento (comunicado da Lilly de maio). A empresa descreveu as queixas digestivas mais comuns como geralmente ligeiras a moderadas.

É tentador comparar a retatrutida com a tirzepatida e a semaglutida, os medicamentos mais conhecidos atualmente receitados para perder peso, mas o TRIUMPH-1 comparou-a apenas com um placebo. Os dois medicamentos foram comparados diretamente num ensaio separado, o SURMOUNT-5 (artigo do SURMOUNT-5). Como os participantes, a duração e os métodos diferem dos do TRIUMPH-1, colocar os resultados lado a lado seria enganador.

O TRIUMPH-1 também mediu o peso apenas enquanto os participantes continuavam a receber as injeções. Numa extensão de um ensaio anterior com semaglutida, os participantes que interromperam o tratamento recuperaram uma parte substancial do peso (extensão do STEP 1). É uma razão para estudar o que acontece quando se interrompe a retatrutida, não uma previsão. Um ensaio deste tamanho também não permite detetar com fiabilidade efeitos adversos raros.

O medicamento continua em fase experimental. A Lilly prevê apresentar um pedido de autorização nos Estados Unidos no primeiro trimestre de 2027; trata-se de um calendário anunciado pela empresa, não de uma data em que os doentes poderão começar a recebê-lo (Scientific American).

Este ensaio, controlado por placebo, demonstra que a retatrutida produz uma perda de peso substancial em pessoas sem diabetes. Ainda não se sabe se supera um medicamento que os médicos já podem receitar. Para ser considerada um novo padrão de referência, falta uma comparação direta da Lilly com esses medicamentos e um ensaio que mostre o que acontece quando os doentes deixam de receber as injeções.