Editarea colesterolului, testată pe 90 de pacienți

Tratamentul pentru colesterol presupune, de obicei, administrare continuă: o pastilă în fiecare zi sau o injecție la câteva săptămâni ori luni. CTX310, o terapie experimentală de editare genetică, se administrează printr-o singură perfuzie. La cei patru pacienți care au primit doza cea mai mare, colesterolul LDL — asociat cu depunerile care îngustează arterele — scăzuse în medie cu 52,5 % după un an (NEJM). Sunt rezultate de laborator dintr-un studiu timpuriu, cu foarte puțini participanți, și nu arată deocamdată dacă terapia previne infarctul.

Rezultatul nu este o noutate din această săptămână. CRISPR Therapeutics a prezentat datele la un an în august (actualizare a companiei). Relatările de la sfârșitul lui septembrie, inclusiv un comunicat Cleveland Clinic, au reluat rezultatul fără să aducă date noi (ScienceDaily, To Vima).

O genă care frânează eliminarea grăsimilor din sânge

Grăsimile circulă în sânge în particule mici, pe care enzimele le descompun pentru ca organismul să le poată folosi sau depozita. Ficatul produce o proteină numită ANGPTL3, care frânează aceste enzime. Un nivel mai scăzut de ANGPTL3 ar trebui să accelereze procesarea grăsimilor și să reducă trigliceridele — un alt tip de grăsime din sânge — și colesterolul LDL (analiză a mecanismului).

Ideea a pornit de la observații făcute la oameni, nu doar la animale de laborator. Persoanele care poartă în mod natural variante genetice ce dezactivează ANGPTL3 tind să aibă niveluri mai mici ale grăsimilor din sânge și mai puțină boală coronariană (Dewey și colaboratorii). Este un indiciu puternic, dar absența proteinei din naștere nu este același lucru cu pierderea ei la vârsta adultă, după ani de colesterol ridicat.

CTX310 este concepută să dezactiveze gena respectivă în ficat. Bule minuscule de grăsime, numite nanoparticule lipidice, transportă două instrumente în celulele hepatice. Primul este un ARN-ghid, o secvență scurtă construită să se potrivească unei porțiuni din gena ANGPTL3, asemenea unui termen de căutare. Al doilea conține instrucțiunile pentru producerea Cas9, o enzimă menită să taie ADN-ul în locul identificat de ARN-ul-ghid (analiză a mecanismului).

Celula repară apoi tăietura, iar speranța este ca gena reparată să nu mai producă o proteină funcțională. Studiul nu a urmărit direct această etapă, ci a măsurat schimbările din sânge.

Rezultatul central vine de la patru pacienți

CRISPR Therapeutics, companie cu sediul în Zug, Elveția, a derulat primul studiu în principal pentru a evalua siguranța terapiei (actualizare a companiei). A tratat 15 adulți ale căror tulburări ale grăsimilor din sânge persistau în ciuda medicamentelor disponibile, folosind doze tot mai mari (studiul inițial). Nu a existat un grup placebo, iar toți participanții știau ce tratament primiseră.

Media la un an ascunde diferențe mari între pacienți. La cei patru care au primit doza cea mai mare, scăderea individuală a colesterolului LDL a variat între 24,4 % și 84,2 %, în timp ce nivelul proteinei ANGPTL3 a coborât în medie cu 78,6 % (HCPLive). Faptul că nivelul proteinei a scăzut odată cu cel al grăsimilor sugerează că mecanismul vizat a răspuns la tratament (comentariu de specialitate). Cardiologul Luke Laffin de la Cleveland Clinic a avertizat că media calculată pe baza a patru persoane nu poate fi considerată o estimare sigură (interviu cu Laffin).

O modificare concepută să dureze

Raportul inițial a consemnat două evenimente grave în rândul celor 15 participanți. Unul a fost o hernie de disc, iar celălalt, un deces subit la 179 de zile după administrarea celei mai mici doze; investigatorii au considerat că niciunul nu avea legătură cu tratamentul (studiul inițial). Persoana decedată avea o tulburare ereditară severă a metabolismului colesterolului și trecuse anterior prin intervenții cardiace (TCTMD).

Un lot de 15 persoane este prea mic pentru a scoate la iveală o complicație rară, iar un an de urmărire spune puțin despre riscurile din deceniile următoare. Miza este diferită față de cazul unei pastile: tratamentul cu statine poate fi oprit, în timp ce modificarea ADN-ului din ficat este concepută să persiste mult după dispariția particulelor care au transportat-o. Investigatorii plănuiesc să urmărească participanții timp de 15 ani (Cleveland Clinic, prin ScienceDaily).

Următorul studiu vizează tot pacienți greu de tratat. Este un studiu fără grup de control, în care toți participanții primesc terapia, și se adresează adulților ale căror tulburări nu răspund la tratament. Planul este să înscrie aproximativ 90 de persoane, iar finalizarea etapei principale este estimată pentru iunie 2027 (ClinicalTrials.gov).

La cei patru pacienți care au primit doza cea mai mare, o singură perfuzie a menținut colesterolul LDL la un nivel mai scăzut timp de un an. Studiul nu poate arăta dacă terapia previne infarctele. Studiile mai ample ale CRISPR Therapeutics și investigatorilor săi trebuie acum să arate dacă efectul reduce riscul de infarct și dacă modificarea permanentă rămâne sigură cât timp persistă.