DeepMind cartografiază nouă miliarde de mutații

Genomul uman are aproximativ trei miliarde de poziții, fiecare ocupată de una dintre cele patru „litere” ale ADN-ului. Dacă fiecare literă este înlocuită, pe rând, cu una dintre celelalte trei, rezultă nouă miliarde de variante ipotetice. Google DeepMind a analizat acum toate aceste substituții cu modelul AlphaGenome. Rezultatele, publicate la 8 septembrie sub numele AlphaGenome Atlas, formează o bază de date interogabilă de un petabyte, care poate fi folosită gratuit în cercetarea necomercială (DeepMind; Nature).

Calculul este simplu. Miza constă în informațiile asociate fiecărei variante.

O bază de referință pregătită pentru fiecare substituție

Pentru fiecare dintre cele nouă miliarde de modificări, AlphaGenome analizează până la un milion de litere ADN din jur și estimează efectele asupra mai multor procese moleculare. Acestea includ activitatea genelor, procesarea ARN-ului, prin care celulele taie și reasamblează copia unei gene înainte ca aceasta să devină funcțională, tiparele de legare a proteinelor și structura cromatinei, adică modul în care este împachetat ADN-ul, în diferite țesuturi și tipuri de celule.

Fiecărei variante îi sunt asociate, în medie, aproximativ 27.000 de predicții, grupate în 11 categorii (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas funcționează ca o bază de referință completată în avans. Până acum, cercetătorul care dorea să verifice o anumită variantă trebuia să ruleze singur modelul. DeepMind a suportat anticipat costul de calcul, astfel încât un laborator fără infrastructură specializată să poată căuta acum orice variantă printr-un portal web (DeepMind).

Pe lângă predicțiile brute, DeepMind a introdus scorul AVI, care reunește estimările AlphaGenome privind regiunile de control al genelor și evaluările AlphaMissense asupra efectelor la nivelul proteinelor. Rezultatul este un clasament unic al variantelor.

Sistemul oferă și atribuiri ale caracteristicilor, adică o explicație la nivelul modelului privind rezultatele și elementele secvenței care au influențat scorul. Aceste informații nu descriu mecanismul biologic propriu-zis, dar îi indică cercetătorului unde să caute (DeepMind).

Instrumente pentru evaluarea variantelor la nivelul întregului genom existau deja. CADD oferă de mai mult timp clasamente pentru toate substituțiile posibile ale unei singure litere (studiul CADD), iar SpliceAI pune la dispoziție predicții calculate în avans privind perturbarea procesării ARN-ului (Cell).

Atlas adaugă acestei acoperiri detalii specifice țesuturilor și mai multe categorii de efecte moleculare. Cercetătorul poate vedea atât dacă o variantă primește un scor ridicat, cât și dacă modelul estimează că aceasta va afecta procesarea ARN-ului în țesutul cerebral sau expresia unei gene în sânge.

Prime teste, nu validare independentă

În cadrul unei colaborări pentru lansare cu consorțiul GREGoR al Broad Institute, Atlas a semnalat o variantă aflată într-o regiune profundă a genei DNM1, asociată encefalopatiei epileptice. Modelul a estimat că modificarea ar crea un situs anormal de procesare a ARN-ului, activ în creier, care ar putea altera proteina rezultată.

Un test de laborator a confirmat efectul estimat asupra ARN-ului, contribuind la clasificarea variantei drept probabil patogenă (DeepMind). Experimentul a susținut predicția privind procesarea ARN-ului, dar nu a demonstrat, de unul singur, că varianta provoacă boala în creierul unui pacient.

Separat, o echipă de la Universitatea din Exeter a aplicat predicțiile Atlas datelor de secvențiere a întregului genom provenite de la peste 54.000 de participanți la UK Biobank. Cercetătorii au raportat mai multe asocieri între variantele din regiunile de control al genelor și nivelurile proteinelor circulante decât într-o analiză folosită pentru comparație. Într-o regiune genomică, lista candidaților a fost redusă de la 526 de variante la patru (DeepMind).

Această restrângere ajută la stabilirea priorităților experimentale, însă sunt necesare teste suplimentare pentru a determina dacă cele patru variante produc efectiv modificările observate ale proteinelor. Ambele studii au fost realizate în colaborare cu DeepMind pentru lansarea Atlas, nu reprezintă validări independente efectuate după publicarea instrumentului.

Ce clasifică Atlas și ce rămâne în afara modelului

Cercetătorul DeepMind Žiga Avsec a declarat pentru Fortune că modelul are rezultate bune în cazul variantelor care afectează procesarea ARN-ului și promotorii, regiunile din apropierea începutului unei gene care contribuie la controlarea activității acesteia. În schimb, poate rata alte efecte, în special la nivelul enhancerilor, secvențe ADN aflate la distanță care participă, la rândul lor, la reglarea genelor. Avsec a avertizat că Atlas „nu trebuie tratat drept adevăr universal” (Fortune).

Cele nouă miliarde de intrări acoperă toate substituțiile posibile ale unei singure litere într-un singur genom uman de referință. Baza de date nu include inserțiile, delețiile, rearanjările structurale sau interacțiunile dintre multiplele variante prezente în genomul unui pacient (Nature).

Descrierea tehnică a Atlas a fost publicată ca preprint și nu a trecut încă prin evaluarea colegială. Portalul poate fi utilizat gratuit în mediul academic, în timp ce accesul comercial va fi oferit prin Google Cloud, la un preț care nu a fost comunicat (DeepMind).

Atlas le oferă cercetătorilor acces imediat la predicții calculate în avans, utile pentru alegerea următoarei variante care merită testată. În cercetarea bolilor rare, unde secvențierea genomului identifică adesea zeci de variante candidate în regiuni insuficient înțelese, această triere computerizată ar putea scurta drumul către experimentul relevant.

Clasamentele trebuie însă validate în laborator și în practica medicală înainte să poată schimba un diagnostic. Modelul formulează ipoteze; biologii și medicii stabilesc dacă acestea se confirmă.