Novartis dezvăluie eșecurile, nu cifrele

Reducerea unui marker din sânge pe care studiile genetice îl asociază cu bolile cardiovasculare ar trebui, teoretic, să prevină infarctul. În septembrie, Novartis a constatat că această ipoteză și rezultatul unui studiu clinic amplu pot indica direcții diferite.

La 4 septembrie, Novartis a anunțat că pelacarsen a redus markerul vizat, dar nu a demonstrat o scădere semnificativă statistic a unui indicator cardiovascular compozit, care includea infarctul, accidentul vascular cerebral, decesul din cauze cardiovasculare și intervențiile coronariene urgente. Studiul Lp(a)HORIZON a inclus 8.323 de persoane (ClinicalTrials.gov). Cu câteva zile înainte, compania suspendase opt studii clinice pentru terapia celulară rapcabtagene autoleucel, după ce trei pacienți cu boli autoimune au murit în urma aceleiași complicații inflamatorii. În ambele cazuri, Novartis nu a publicat datele necesare pentru interpretarea rezultatelor.

O țintă promițătoare genetic, fără beneficii clinice demonstrate

Lipoproteina(a), abreviată Lp(a), este o particulă care transportă colesterol, iar concentrația sa este determinată în mare parte genetic. Spre deosebire de colesterolul „rău” obișnuit, nivelul Lp(a) răspunde foarte puțin la alimentație, mișcare sau medicamentele standard. Studiile genetice efectuate pe populații numeroase au identificat o relație dependentă de doză între valorile ridicate ale Lp(a) și boala coronariană. Lp(a) a devenit astfel unul dintre factorii de risc cardiovascular cel mai bine susținuți de dovezi genetice, dar pentru care nu există încă un tratament aprobat.

Pelacarsen a fost conceput să reducă producția de Lp(a) în ficat. Într-un studiu de fază II, cu 286 de participanți, medicamentul a redus concentrația Lp(a) cu până la 80 %, în funcție de doză. Ipoteza era simplă: dacă această particulă contribuie la apariția bolii, reducerea ei ar trebui să limiteze evenimentele cardiovasculare.

Lp(a)HORIZON a testat ipoteza pe scară largă. Au fost incluși pacienți care suferiseră deja un infarct, un accident vascular cerebral sau o boală arterială periferică și al căror nivel de Lp(a) depășea un prag ridicat. Studiul a fost proiectat cu o probabilitate mare de a detecta reducerea anticipată de cercetători, de aproximativ 20 %, însă un beneficiu mai mic ar fi putut să nu atingă pragul semnificației statistice.

Comunicatul cu rezultatele preliminare s-a limitat la afirmația că obiectivul principal nu a fost atins. Nu a oferit o estimare a efectului medicamentului, o măsură a incertitudinii acesteia, numărul evenimentelor sau rezultate distincte pentru pacienții cu cele mai mari concentrații de Lp(a). Ionis, compania care a dezvoltat molecula, a precizat că reducerile Lp(a) au fost „substanțial mai mici” decât în studiile anterioare, fără să publice o cifră. După cum au observat analiștii, formularea „nu a atins obiectivul” poate descrie atât un rezultat foarte apropiat de prag, cât și absența completă a unui efect.

Există mai multe explicații plauzibile pentru eșecul reducerii unui factor de risc susținut de date genetice. Riscul genetic reflectă expunerea pe parcursul întregii vieți, începând înainte de apariția bolii, în timp ce HORIZON a tratat pacienți ale căror artere erau deja afectate. O analiză genetică a indicat și că obținerea unui beneficiu coronarian relevant ar putea necesita o reducere foarte mare a Lp(a). Medicamentele concurente dezvoltate de Amgen, olpasiran, și Lilly, lepodisiran, reduc mai puternic acest marker și sunt evaluate în propriile studii privind efectele clinice. Rezultatul slăbește încrederea în pelacarsen pentru schema și populația testate, însă viitorul întregii abordări terapeutice depinde de amploarea eșecului și de concluziile studiilor concurente.

Trei decese, fără numărul total al pacienților tratați

Suspendarea studiilor pentru terapia celulară ridică o altă problemă. Rapcabtagene autoleucel, abreviată rap-cel, este o terapie CAR-T: celulele imunitare ale pacientului sunt recoltate, reprogramate genetic să identifice o anumită proteină de pe suprafața limfocitelor B și apoi administrate din nou pacientului. În bolile autoimune, terapia urmărește să elimine celulele care provoacă atacul asupra organismului, pentru ca sistemul imunitar să se poată reface.

Trei pacienți au murit din cauza IEC-HS, o complicație cunoscută a terapiilor CAR-T, în care celulele imunitare activate declanșează o reacție inflamatorie severă care se autoîntreține. Lipsește însă cifra esențială: numărul total al pacienților care au primit terapia. Fără acest numitor, nimeni din afara Novartis nu poate calcula rata deceselor și nici nu o poate compara în mod relevant cu cea a altor produse CAR-T. Novartis nu a comunicat nici numărul total al pacienților tratați și nici bolile, dozele sau loturile de fabricație implicate.

Nivelul de risc acceptabil pentru o terapie celulară depinde de gravitatea bolii, de alternativele disponibile și de beneficiul așteptat. Calculul diferă considerabil de cel aplicat în cancerul avansat, unde pacienții au puține opțiuni terapeutice.

Ce urmează

În cazul pelacarsen, setul complet de date, pe care compania a promis să-l prezinte la un congres medical nespecificat, va arăta dacă obiectivul a fost ratat la limită sau fără echivoc. Pentru rap-cel, numai o analiză raportată la numărul total al pacienților expuși va putea stabili dacă programul poate fi reluat. În ambele situații, cifrele necesare interpretării rezultatelor există, dar nu au fost încă publicate.