Genredigering mot högt kolesterol prövas på 90 personer

Kolesterolbehandling brukar kräva en tablett varje dag eller en injektion med några veckors eller månaders mellanrum. Den experimentella genbehandlingen CTX310 ges i stället som en enda infusion. Ett år efter behandlingen var LDL-kolesterolet, som bidrar till åderförkalkning, i genomsnitt 52,5 procent lägre hos de fyra deltagare som fick den högsta dosen (NEJM). Det är blodvärden från en liten, tidig studie. De säger ännu inget om risken för hjärtinfarkt.

Ettårsresultatet presenterades redan i augusti av CRISPR Therapeutics (company update). Rapporteringen i slutet av september, bland annat i ett pressmeddelande från Cleveland Clinic, återgav resultatet utan att tillföra nya data (ScienceDaily, To Vima).

En gen som bromsar nedbrytningen

Fett transporteras i blodet i små partiklar. Enzymer bryter ned partiklarna så att kroppen kan använda eller lagra fettet. Levern bildar proteinet ANGPTL3, som bromsar enzymerna. Mindre ANGPTL3 bör därför låta dem arbeta snabbare och sänka triglycerider, en annan sorts blodfett, och LDL-kolesterolet (mekanismöversikt).

Idén får stöd av observationer hos människor, inte bara av försök på djur. Personer med naturliga genvarianter som slår ut ANGPTL3 brukar ha lägre blodfettsnivåer och mer sällan kranskärlssjukdom (Dewey och kollegor). Det talar för att mekanismen kan skydda mot sjukdom. Men att sakna proteinet från födseln är något annat än att förlora det i vuxen ålder, efter många år med höga kolesterolvärden.

CTX310 ska stänga av genen i levern. Små fettbubblor, så kallade lipidnanopartiklar, för in två verktyg i levercellerna. Det ena är guide-RNA, en kort sekvens som utformats för att känna igen en bestämd del av ANGPTL3-genen, ungefär som en sökterm. Det andra är instruktioner för att tillverka Cas9, ett enzym som ska klippa DNA:t där guide-RNA:t hittar rätt sekvens (mekanismöversikt).

Därefter reparerar cellen brottet. Förhoppningen är att genen efter reparationen inte längre ska kunna bilda ett fungerande protein. Studien följde inte själva förloppet direkt, utan mätte förändringarna i blodet.

Resultatet bygger på fyra patienter

CRISPR Therapeutics, med säte i Zug i Schweiz, genomförde den första studien främst för att undersöka säkerheten (company update). Studien omfattade 15 vuxna vars blodfettsrubbningar kvarstod trots tillgängliga läkemedel. Doserna höjdes stegvis (ursprunglig studie). Ingen placebogrupp ingick, och deltagarna visste vilken behandling de hade fått.

Genomsnittet efter ett år döljer stora individuella skillnader. Hos de fyra som fick den högsta dosen minskade LDL-kolesterolet med mellan 24,4 och 84,2 procent, medan ANGPTL3-proteinet sjönk med i genomsnitt 78,6 procent (HCPLive). Att proteinet och blodfetterna sjönk samtidigt tyder på att behandlingen påverkade den avsedda mekanismen (forskningskommentar). Kardiologen Luke Laffin vid Cleveland Clinic varnade för att se ett genomsnitt från fyra personer som ett säkert mått (intervju med Laffin).

En genförändring avsedd att bestå

I den ursprungliga rapporten redovisades två allvarliga händelser bland de 15 deltagarna. Den ena var ett diskbråck, den andra ett plötsligt dödsfall 179 dagar efter den lägsta dosen. Forskarna bedömde att ingen av händelserna hade samband med behandlingen (ursprunglig studie). Personen som dog hade en svår ärftlig kolesterolsjukdom och hade tidigare genomgått hjärtingrepp (TCTMD).

Femton deltagare räcker inte för att upptäcka sällsynta komplikationer, och ett års uppföljning säger lite om risker på flera decenniers sikt. Det gör frågan särskilt viktig här. En statin kan sättas ut, medan en genförändring i leverns DNA är avsedd att bestå längre än lipidnanopartiklarna som förde in den. Forskarna planerar att följa deltagarna i 15 år (Cleveland Clinic via ScienceDaily).

Nästa studie riktas också till vuxna med blodfettsrubbningar som inte svarat på behandling. Det blir en enarmad studie: alla deltagare får behandlingen och någon jämförelsegrupp ingår inte. Studien ska omfatta omkring 90 personer. Den primära datainsamlingen väntas vara klar i juni 2027 (ClinicalTrials.gov).

Efter en infusion låg LDL-kolesterolet fortfarande lägre ett år senare hos de fyra deltagare som fick den högsta dosen. Studien kan inte avgöra om behandlingen förebygger hjärtinfarkter. I större studier måste CRISPR Therapeutics och forskarna visa att den gör det och att genförändringen förblir säker så länge den finns kvar.