DeepMind kartlägger nio miljarder DNA-varianter

Det mänskliga genomet består av omkring tre miljarder positioner, där var och en innehåller en av fyra DNA-bokstäver. Varje bokstav kan ersättas med någon av de tre andra. Det ger nio miljarder möjliga förändringar av en enskild bokstav. Google DeepMind har nu låtit modellen AlphaGenome analysera samtliga. Resultatet presenterades den 8 september under namnet AlphaGenome Atlas: en sökbar databas på en petabyte med modellens förutsägelser, fritt tillgänglig för icke-kommersiell forskning (DeepMind; Nature).

Räkneoperationen är enkel. Det intressanta är hur mycket information som har kopplats till varje möjlig förändring.

Ett färdigberäknat uppslagsverk över varje substitution

För vart och ett av de nio miljarder DNA-bytena analyserar AlphaGenome upp till en miljon omgivande bokstäver. Modellen beräknar sedan hur förändringen kan påverka flera molekylära processer: genaktivitet, RNA-splitsning, alltså hur cellen klipper och fogar samman en RNA-kopia innan den kan användas, proteiners bindningsmönster samt kromatinstrukturen, som avgör hur tätt DNA:t är packat. Beräkningarna görs för olika vävnader och celltyper. Varje variant omfattar i genomsnitt omkring 27 000 förutsägelser inom 11 kategorier (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas fungerar därmed som ett färdigberäknat uppslagsverk. Tidigare behövde forskare som ville granska en variant själva köra modellen. DeepMind har nu gjort beräkningarna i förväg, så att även laboratorier utan specialiserad datorinfrastruktur kan slå upp en kandidatvariant i en webbportal (DeepMind).

DeepMind lanserar också måttet AVI, som väger samman AlphaGenomes bedömningar av genreglerande områden med AlphaMissenses analyser av effekter på proteinnivå. Resultatet blir en gemensam rangordning. Atlas visar dessutom vilka av modellens resultat och sekvensegenskaper som vägde tyngst i bedömningen. Det förklarar inte den biologiska mekanismen, men kan visa forskaren var en närmare undersökning bör börja (DeepMind).

Heltäckande poängsättning av genetiska varianter är inte nytt. CADD har länge rangordnat alla möjliga förändringar av en enskild DNA-bokstav (CADD-studien). SpliceAI tillhandahåller färdigberäknade prognoser över störningar i RNA-splitsningen (Cell). Atlas kombinerar denna bredd med vävnadsspecifika bedömningar av flera biologiska processer. Forskaren kan därför se både att en variant får hög prioritet och om modellen exempelvis väntar sig förändrad splitsning i hjärnvävnad eller ändrat genuttryck i blod.

Tidiga försök, inte oberoende validering

I ett lanseringssamarbete med Broad Institutes GREGoR-konsortium pekade Atlas ut en variant djupt inne i genen DNM1, som har kopplats till epileptisk encefalopati. Modellen förutsade att varianten skulle skapa ett onormalt splitsningsställe som är aktivt i hjärnan och därmed potentiellt förändra det protein som bildas. Ett laboratorietest av splitsningen gav stöd åt den förutsagda RNA-effekten och bidrog till att varianten klassificerades som sannolikt sjukdomsframkallande (DeepMind). Testet bekräftade förutsägelsen om splitsningen. Det visade däremot inte i sig att varianten orsakar sjukdom i en patients hjärna.

En forskargrupp vid University of Exeter använde i en separat studie Atlas för att analysera helgenomdata från över 54 000 deltagare i UK Biobank. Forskarna rapporterade fler samband mellan varianter i genreglerande områden och halterna av proteiner i blodet än i en jämförelseanalys. I ett genomområde kunde antalet kandidatvarianter minskas från 526 till fyra (DeepMind). Urvalet innebär en prioritering. Det krävs fler tester för att avgöra om de fyra varianterna faktiskt driver förändringarna i proteinnivåerna. Båda studierna genomfördes som lanseringssamarbeten med DeepMind och utgör därför inte oberoende valideringar efter publiceringen.

Vad Atlas rangordnar och vad som saknas

DeepMind-forskaren Žiga Avsec uppgav för Fortune att modellen ger goda resultat för varianter som påverkar splitsning och promotorer, områden nära en gens början som bidrar till att styra dess aktivitet. Den kan däremot missa andra effekter, särskilt i så kallade förstärkarsekvenser, avlägsna DNA-avsnitt som också reglerar gener. Modellen bör enligt Avsec "inte betraktas som en universell sanning" (Fortune).

De nio miljarder posterna omfattar varje möjlig substitution av en enskild bokstav i en referensversion av det mänskliga genomet. Atlas täcker inte infogningar, borttagningar eller större strukturella omarrangemang. Databasen bedömer inte heller samspelet mellan flera varianter i en enskild patients genom (Nature).

Den tekniska beskrivningen av Atlas har publicerats som en preprint och har ännu inte sakkunniggranskats. Portalen är kostnadsfri för akademisk användning. Kommersiell tillgång ska erbjudas via Google Cloud, men priset har inte offentliggjorts (DeepMind).

Atlas ger forskare omedelbar tillgång till färdigberäknade förutsägelser och kan hjälpa dem att välja vilken variant som bör testas först. Vid forskning om sällsynta sjukdomar ger genomsekvensering ofta tiotals kandidater i dåligt kartlagda områden. En snabbare datorbaserad sållning kan då förkorta vägen till rätt laboratorieförsök. Innan en rangordning kan påverka en diagnos krävs fortfarande både laboratorietester och klinisk validering. Modellen formulerar hypoteserna. Biologer och läkare prövar dem.