Ensembl öppnar nio miljarder DNA-prognoser

Människans referensgenom är en standardiserad kopia av våra omkring tre miljarder DNA-positioner. På varje position finns en av fyra kemiska bokstäver. Om en bokstav byts mot något av de tre alternativen uppstår en tänkbar mutation. Google DeepMinds modell AlphaGenome har beräknat följderna av samtliga sådana enskilda byten. Resultatet är omkring nio miljarder poster, med i genomsnitt cirka 27 000 molekylära förutsägelser per post för olika vävnader och celltyper (DeepMind). Atlasen omfattar dessutom över 100 miljoner korta infogningar och bortfall som redan har registrerats i befolkningsdatabaser (Atlas preprint).

Posterna bygger inte på experimentella mätningar. De beskriver vad modellen förutspår skulle förändras om respektive mutation uppstod. Det avgörande är om förutsägelserna hjälper forskare att hitta genetiska varianter som faktiskt har betydelse.

En svårupptäckt variant och en ledtråd från hjärnan

Det tydligaste testfallet gäller en person med svår epileptisk encefalopati, där genetisk sekvensering inte hade kunnat fastställa orsaken. Forskare vid Broad Institute använde tillsammans med GREGoR Consortium och AlphaGenome-teamet atlasens sammanvägda poäng AVI, AlphaGenome Variant Impact, för att rangordna patientens varianter på nytt. Då lyftes en förändring fram djupt inne i en intron i genen DNM1 (Fortune). Introner är DNA-avsnitt som klipps bort innan genens instruktioner omsätts till protein och granskas därför sällan lika ingående. En tidigare RNA-analys från blod hade inte gett något tydligt svar, eftersom DNM1 knappt är aktiv i blodceller.

En separat analys beräknade att 69 % av AVI-signalen kom från förutsedda effekter på splitsningen, den process där cellen klipper och fogar samman RNA innan proteiner tillverkas. Enligt modellen skulle varianten skapa ett avvikande splitsningsställe i en hjärnspecifik version av genen och därmed föra in 13 extra aminosyror i proteinet (Fortune; DeepMind). Ett laboratorietest återskapade den förutsedda förändringen. Varianten omklassificerades därefter som sannolikt sjukdomsframkallande, en formell kategori där bland annat familjehistoria, nedärvning och funktionella data vägs samman (Atlas preprint).

Arbetsgången visar vilken roll modellen kan spela. Poängen förde upp varianten på listan, medan analysen pekade ut vilket splitsningstest forskarna borde göra. Först laboratorieförsöket bekräftade störningen. Modellen ställde alltså ingen självständig diagnos, och den publicerade redogörelsen beskriver inte heller klassificeringens samtliga steg (Nature).

Jämförelsen med andra verktyg och nästa steg

I atlasens ännu inte sakkunniggranskade förhandsversion jämförs AVI i efterhand med redan lösta fall av sällsynta sjukdomar från GREGoR Consortium. I 29,5 % av fallen placerade AVI den kända sjukdomsorsakande varianten bland patientens 50 främsta kandidater. Motsvarande andel var 12,5 % för CADD, ett etablerat verktyg för poängsättning av varianter i hela genomet (Atlas preprint). Skillnaden var störst i de icke-kodande delarna, den övervägande del av genomet som ligger utanför de proteinbildande instruktionerna och länge har varit svårast att tolka. DeepMind-forskaren Žiga Avsec har samtidigt medgett att modellen fungerar sämre för vissa effekter från så kallade enhancers, DNA-avsnitt som kan styra gener på långt avstånd (Fortune).

Jämförelsen gäller kuraterade fall där orsaken redan var känd. Den har dessutom genomförts med medverkan av DeepMind-forskare och publicerats som en förhandsversion. Att i efterhand hitta ett känt svar är en annan uppgift än att öka antalet diagnoser bland patienter vars fall fortfarande är olösta.

Den 9 september meddelade Europas offentliga bioinformatikcentrum EMBL-EBI att AVI-poängen nu kan hämtas genom Ensembl Variant Effect Predictor, VEP. Det är ett annoteringssystem som forskare använder för att omvandla råa genetiska data till tolkningsbara resultat (EMBL-EBI). VEP ingår redan i kliniska laboratoriers och forskningslaboratoriers analysflöden. Därmed kan AVI hämtas tillsammans med uppgifter om genkonsekvenser och befolkningsfrekvenser i samma körning, utan att laboratoriet behöver använda en separat Google-portal. Integrationen innebär att poängen blir lättare att använda, men inte att VEP intygar dess kliniska träffsäkerhet. Enligt DeepMind har AlphaGenome varken validerats eller godkänts för klinisk användning (DeepMind).

I det redovisade DNM1-fallet hjälpte AlphaGenome forskarna att prioritera en förbisedd variant och formulera en hypotes om förändrad splitsning som kunde prövas i laboratoriet. Om metoden kan ge fler diagnoser i större skala måste visas i framåtblickande studier, utförda av oberoende forskargrupper på olösta fall snarare än på historiska material med kända svar.