Novartis mörkar siffrorna bakom bakslagen

Att sänka en blodmarkör som genetiska studier kopplar till hjärtsjukdom borde i teorin förebygga hjärtinfarkter. I september fick Novartis erfara att teorin och resultaten från en stor klinisk prövning kan peka åt olika håll.

Den 4 september meddelade Novartis att pelacarsen hade sänkt den avsedda blodmarkören, men inte gett någon statistiskt säkerställd minskning av ett sammansatt utfall som omfattade hjärtinfarkter, stroke, dödsfall i hjärt-kärlsjukdom och akuta ingrepp i kranskärlen. Studien Lp(a)HORIZON omfattade 8 323 personer (ClinicalTrials.gov). Några dagar tidigare hade bolaget pausat åtta kliniska prövningar av cellterapin rapcabtagene autoleucel sedan tre patienter med autoimmuna sjukdomar avlidit av samma inflammatoriska komplikation. I båda fallen har Novartis ännu inte offentliggjort de uppgifter som behövs för att tolka utfallet.

Ett genetiskt lovande mål utan påvisad klinisk nytta

Lipoprotein(a), förkortat Lp(a), är en kolesterolbärande partikel vars nivå till största delen bestäms av arvsanlagen. Till skillnad från det vanliga "onda" kolesterolet påverkas Lp(a) knappt av kost, motion eller etablerade läkemedel. Genetiska studier av stora befolkningsgrupper har funnit ett dosberoende samband mellan höga Lp(a)-nivåer och kranskärlssjukdom. Därmed är Lp(a) en av de genetiskt bäst belagda riskfaktorerna för hjärt-kärlsjukdom som fortfarande saknar godkänd behandling.

Pelacarsen är utvecklat för att minska leverns produktion av Lp(a). I en fas II-studie med 286 deltagare sänkte läkemedlet nivåerna med upp till 80 %, beroende på dos. Resonemanget var enkelt: om partikeln bidrar till sjukdomen borde en sänkning också minska antalet allvarliga hjärt-kärlhändelser.

Lp(a)HORIZON prövade hypotesen i stor skala. Deltagarna hade redan drabbats av hjärtinfarkt, stroke eller perifer artärsjukdom och hade Lp(a)-nivåer över ett högt satt gränsvärde. Studien utformades för att med hög sannolikhet kunna upptäcka den riskminskning på omkring 20 % som planerarna räknade med. En mindre effekt kan däremot ha funnits utan att bli statistiskt säkerställd.

I sitt första resultatmeddelande nöjde sig bolaget med att konstatera att det primära effektmåttet inte hade uppnåtts. Där fanns ingen uppskattning av behandlingseffekten, inget osäkerhetsmått, inget antal sjukdomshändelser och ingen särredovisning för patienterna med högst Lp(a)-nivåer. Ionis, som utvecklade molekylen, uppgav att minskningen av Lp(a) var "väsentligt lägre" än i tidigare studier, men angav ingen siffra. Som analytiker har påpekat kan formuleringen "uppnådde inte målet" beskriva allt från ett knappt misslyckande till att läkemedlet helt saknade effekt.

Det finns flera möjliga förklaringar till att en sänkning av en genetiskt kopplad riskfaktor inte gav påvisad nytta. Den genetiska risken speglar en livslång exponering som börjar innan sjukdomen utvecklas, medan deltagarna i HORIZON redan hade skadade blodkärl. En genetisk analys tyder dessutom på att det kan krävas en mycket stor sänkning av Lp(a) för att märkbart minska risken för kranskärlssjukdom. Konkurrerande läkemedel från Amgen, olpasiran, och Lilly, lepodisiran, pressar ned nivåerna mer och utvärderas nu i egna utfallsstudier. Resultatet försvagar stödet för pelacarsen med den prövade doseringen och patientgruppen. Om behandlingsprincipen som helhet håller beror på hur stor missen var och vad de senare studierna visar.

Tre dödsfall utan känt patientunderlag

Pausen för cellterapin innebär ett annat tolkningsproblem. Rapcabtagene autoleucel, eller rap-cel, är en CAR-T-behandling. Patientens egna immunceller samlas in, omprogrammeras genetiskt för att angripa ett visst protein på B-celler och förs sedan tillbaka till kroppen. Vid autoimmun sjukdom är målet att slå ut de immunceller som driver angreppet och därefter låta immunförsvaret byggas upp på nytt.

Tre patienter avled av IEC-HS, en känd komplikation vid CAR-T-behandling där aktiverade immunceller utlöser en svår inflammationsreaktion som förstärker sig själv. Den avgörande uppgiften som saknas är hur många patienter som totalt har fått behandlingen. Utan den siffran kan ingen utanför Novartis beräkna dödsfallsfrekvensen eller göra en meningsfull jämförelse med andra CAR-T-produkter. Novartis har varken uppgett det totala antalet behandlade patienter eller vilka sjukdomar, doser eller tillverkningssatser som berördes.

Vilken risk som kan accepteras för en cellterapi beror på sjukdomens svårighetsgrad, vilka alternativ som finns och vilken nytta behandlingen väntas ge. Bedömningen skiljer sig därför tydligt från den vid långt framskriden cancer, där patienterna ofta har få behandlingsalternativ.

Det här avgör fortsättningen

För pelacarsen ska den fullständiga datan presenteras vid en ännu inte angiven medicinsk kongress. Först då går det att avgöra om studien missade målet med liten marginal eller visade ett tydligt negativt resultat. För rap-cel krävs en analys som tar hänsyn till hur många patienter som exponerats för behandlingen innan programmet kan återupptas. I båda fallen finns siffrorna som krävs för att tolka resultaten. De har bara inte offentliggjorts.