Novartis meldet Rückschläge, verschweigt Zahlen

Ein Blutwert, dessen Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen genetisch gut belegt ist, gilt zunächst als plausibles Therapieziel: Wird er gesenkt, müssten theoretisch auch weniger Herzinfarkte auftreten. Novartis musste im September jedoch feststellen, dass eine überzeugende biologische Erklärung und das Ergebnis einer großen klinischen Studie auseinanderfallen können.

Am 4. September teilte Novartis mit, Pelacarsen habe den vorgesehenen Blutwert erfolgreich gesenkt, jedoch keine statistisch signifikante Verringerung eines kombinierten Endpunkts aus Herzinfarkten, Schlaganfällen, kardiovaskulären Todesfällen und dringenden Eingriffen an den Herzkranzgefäßen gezeigt. An der Lp(a)HORIZON genannten Studie nahmen 8.323 Menschen teil (ClinicalTrials.gov). Wenige Tage zuvor hatte der Konzern acht klinische Studien ausgesetzt, in denen die Zelltherapie Rapcabtagene autoleucel geprüft wurde, nachdem drei Patienten mit Autoimmunerkrankungen an derselben entzündlichen Komplikation gestorben waren. In beiden Fällen hält Novartis bislang jene Daten zurück, die eine belastbare Einordnung erst ermöglichen würden.

Genetisch überzeugendes Therapieziel, klinisch kein nachgewiesener Nutzen

Lipoprotein(a), kurz Lp(a), ist ein cholesterinhaltiges Partikel, dessen Konzentration im Blut weitgehend genetisch bestimmt wird. Anders als das gewöhnliche „schlechte“ Cholesterin lässt sich der Wert durch Ernährung, Bewegung oder etablierte Medikamente kaum beeinflussen. Genetische Untersuchungen großer Bevölkerungsgruppen zeigen einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen erhöhtem Lp(a) und Erkrankungen der Herzkranzgefäße. Damit zählt Lp(a) zu den genetisch am besten abgesicherten kardiovaskulären Risikofaktoren, gegen die bislang keine zugelassene Therapie verfügbar ist.

Pelacarsen soll die Bildung von Lp(a) in der Leber verringern. In einer Phase-II-Studie mit 286 Teilnehmern senkte der Wirkstoff die Konzentration je nach Dosierung um bis zu 80 Prozent. Die daraus abgeleitete Hypothese war durchaus schlüssig: Trägt das Partikel ursächlich zur Erkrankung bei, müsste eine Absenkung auch die Zahl kardiovaskulärer Ereignisse vermindern.

Lp(a)HORIZON sollte diese Annahme nun in großem Maßstab prüfen. Aufgenommen wurden Menschen, die bereits einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten hatten oder an einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit litten und deren Lp(a)-Wert einen hohen Schwellenwert überschritt. Die Studie war so angelegt, dass sie die von den Planern erwartete Risikoverringerung von rund 20 Prozent mit hoher Wahrscheinlichkeit erkennen würde; ein geringerer Nutzen könnte dagegen statistisch unentdeckt geblieben sein.

Die Mitteilung zu den vorläufigen Ergebnissen beschränkte sich auf die Aussage, der primäre Endpunkt sei nicht erreicht worden. Novartis veröffentlichte weder eine Schätzung der Therapiewirkung noch deren statistische Unsicherheit, Ereigniszahlen oder eine gesonderte Auswertung für Patienten mit den höchsten Lp(a)-Werten. Ionis, das den Wirkstoff entwickelt hatte, erklärte lediglich, die Lp(a)-Senkung sei „deutlich geringer“ ausgefallen als in früheren Studien, nannte aber ebenfalls keine Zahl. Wie Analysten feststellten, kann ein „nicht erreicht“ sowohl ein knapp verfehltes Ziel als auch das völlige Ausbleiben einer Wirkung bezeichnen.

Für den fehlenden klinischen Nutzen trotz des genetisch belegten Zusammenhangs kommen mehrere Erklärungen infrage. Genetische Risiken bilden eine lebenslange Belastung ab, die bereits lange vor dem Ausbruch einer Erkrankung beginnt; in HORIZON wurden dagegen Menschen behandelt, deren Gefäße schon geschädigt waren. Eine genetische Analyse deutet zudem darauf hin, dass eine klinisch relevante Verringerung des Koronarrisikos eine sehr starke Lp(a)-Senkung erfordern könnte. Konkurrenzpräparate von Amgen (Olpasiran) und Lilly (Lepodisiran) unterdrücken den Blutwert stärker und werden derzeit ebenfalls in Endpunktstudien geprüft. Das Ergebnis mindert das Vertrauen in Pelacarsen bei der getesteten Dosierung und Patientengruppe; ob auch das Therapiekonzept insgesamt infrage steht, hängt vom tatsächlichen Ausmaß der Zielverfehlung und von den späteren Studienergebnissen ab.

Drei Todesfälle ohne Bezugsgröße

Der Studienstopp bei der Zelltherapie wirft eine andere Frage auf. Rapcabtagene autoleucel, kurz Rap-cel, ist eine CAR-T-Therapie: Körpereigene Immunzellen eines Patienten werden entnommen, genetisch so verändert, dass sie ein bestimmtes Protein auf B-Zellen angreifen, und anschließend zurückgegeben. Bei Autoimmunerkrankungen sollen dadurch jene Immunzellen beseitigt werden, die den Angriff auf den eigenen Körper antreiben, damit sich das Immunsystem anschließend neu aufbauen kann.

Drei Patienten starben an IEC-HS, einer bekannten Komplikation von CAR-T-Therapien, bei der aktivierte Immunzellen eine schwere, sich selbst verstärkende Entzündungsreaktion auslösen. Die entscheidende Bezugsgröße fehlt jedoch: Novartis nennt nicht, wie viele Patienten insgesamt behandelt wurden. Außenstehende können daher weder die Rate tödlicher Ereignisse berechnen noch das Risiko sinnvoll mit anderen CAR-T-Produkten vergleichen. Das Unternehmen hat weder die Gesamtzahl der Behandelten noch die betroffenen Erkrankungen, Dosierungen oder Produktionschargen offengelegt.

Welches Risiko bei einer Zelltherapie vertretbar ist, hängt von der Schwere der Erkrankung, den verfügbaren Alternativen und dem erwarteten Nutzen ab. Bei Autoimmunerkrankungen fällt diese Abwägung eben anders aus als bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen, bei denen Patienten häufig nur noch wenige Behandlungsmöglichkeiten haben.

Worauf es nun ankommt

Bei Pelacarsen dürfte erst der vollständige Datensatz zeigen, ob der primäre Endpunkt knapp oder eindeutig verfehlt wurde; Novartis will die Ergebnisse auf einem bislang nicht genannten medizinischen Kongress vorstellen. Bei Rap-cel muss eine Auswertung unter Einbeziehung sämtlicher behandelter Patienten klären, ob das Studienprogramm wiederaufgenommen werden kann. Die zur Einordnung notwendigen Zahlen liegen in beiden Fällen vor. Veröffentlicht wurden sie bislang nicht.