Uređivanje kolesterola na testu za 90 pacijenata

Liječenje kolesterola obično traži redovito uzimanje lijekova: tabletu svaki dan ili injekciju svakih nekoliko tjedana ili mjeseci. Eksperimentalna genska terapija CTX310 daje se jednom infuzijom. Godinu dana poslije, u četvero sudionika koji su primili najvišu dozu, LDL-kolesterol bio je u prosjeku 52,5 posto niži (NEJM). Riječ je o mjerenjima krvi iz malog ranog ispitivanja, koja još ne govore ništa o srčanim udarima.

Taj rezultat nije objavljen prvi put ovog tjedna. CRISPR Therapeutics iznijela je jednogodišnje podatke u kolovozu (company update). Medijski napisi s kraja rujna, među njima i objava Cleveland Clinic, prenijeli su taj nalaz bez novih podataka (ScienceDaily, To Vima).

Gen koji usporava razgradnju masnoća

Masnoće se krvlju prenose u sitnim česticama, a enzimi ih razgrađuju kako bi ih tijelo moglo iskoristiti ili pohraniti. Jetra proizvodi protein ANGPTL3, koji koči te enzime. Ako se smanji količina ANGPTL3, razgradnja bi se trebala ubrzati, a razine triglicerida, još jedne vrste masnoće u krvi, i LDL-a sniziti (mechanism review).

Ideja se temelji i na opažanjima kod ljudi, a ne samo na pokusima sa životinjama. Osobe koje prirodno nose genske inačice zbog kojih ANGPTL3 ne djeluje obično imaju manje masnoća u krvi i rjeđe obolijevaju od koronarne bolesti srca (Dewey and colleagues). To je snažan pokazatelj, ali nije isto cijeli život živjeti bez tog proteina i izgubiti ga tek u odrasloj dobi, nakon godina povišenog kolesterola.

CTX310 je osmišljen tako da isključi taj gen u jetri. Sitni mjehurići masti, zvani lipidne nanočestice, prenose dvije molekularne upute u jetrene stanice. Jedna je vodična RNA, kratak niz koji odgovara dijelu gena ANGPTL3, poput pojma za pretraživanje. Druga nosi zapis za Cas9, enzim koji bi trebao prerezati DNK na mjestu koje odgovara vodičnoj RNA (mechanism review).

Stanica zatim popravlja rez, a cilj je da nakon popravka gen više ne proizvodi funkcionalni protein. U ispitivanju taj proces nisu izravno pratili; mjerili su promjene u krvi.

Rezultat počiva na četvero pacijenata

CRISPR Therapeutics, sa sjedištem u švicarskom Zugu, provela je prvo ispitivanje prvenstveno radi provjere sigurnosti (company update). Liječila je 15 odraslih osoba s poremećajima masnoća u krvi koji su trajali unatoč dostupnim lijekovima, postupno povećavajući doze (original trial). Nije bilo skupine koja bi primala placebo, a svi su znali koju su terapiju dobili.

Prosjek nakon godinu dana prikriva velike razlike. U četvero sudionika koji su primili najvišu dozu, pojedinačni pad LDL-a kretao se od 24,4 do 84,2 posto, a razina proteina ANGPTL3 snizila se u prosjeku za 78,6 posto (HCPLive). Budući da se protein smanjio zajedno s masnoćama, čini se da je predviđeni biološki mehanizam reagirao (research commentary). Kardiolog Luke Laffin iz Cleveland Clinic upozorio je da prosjek četvero ljudi ne treba smatrati konačnom procjenom (Laffin interview).

Genska izmjena trebala bi trajati

U izvornom izvješću zabilježena su dva ozbiljna neželjena događaja među 15 sudionika. Jedan je bila hernija diska, a drugi iznenadna smrt 179 dana nakon primjene najniže doze; istraživači su zaključili da nijedan događaj nije bio povezan s terapijom (original trial). Osoba koja je umrla imala je težak nasljedni poremećaj kolesterola i ranije je bila podvrgnuta zahvatima na srcu (TCTMD).

Ispitivanje sa samo 15 sudionika premalo je da bi otkrilo rijetku komplikaciju, a jednogodišnje praćenje ne govori mnogo o sigurnosti tijekom desetljeća. To je osobito važno jer se statin može prestati uzimati, dok bi izmjena DNK u jetri trebala trajati i nakon što nestanu čestice koje su je prenijele. Istraživači planiraju pratiti sudionike 15 godina (Cleveland Clinic via ScienceDaily).

Sljedeće ispitivanje zadržava fokus na pacijentima koje je teško liječiti. Riječ je o ispitivanju s jednom skupinom: svi sudionici primaju terapiju, pa nema skupine za usporedbu. Plan je uključiti oko 90 odraslih osoba s poremećajima otpornima na liječenje, a dovršetak glavnog dijela ispitivanja očekuje se u lipnju 2027. (ClinicalTrials.gov).

U četvero sudionika koji su primili najvišu dozu, jedna je infuzija održala nižu razinu LDL-a godinu dana. Ispitivanje ne može pokazati smanjuje li terapija rizik od srčanog udara. CRISPR Therapeutics i istraživači to će morati utvrditi u većim ispitivanjima, kao i pokazati ostaje li genska izmjena sigurna onoliko dugo koliko traje.