DeepMind mapirao devet milijardi zamjena u DNK-u

Ljudski genom ima oko tri milijarde položaja, a na svakome se nalazi jedno od četiriju slova DNK-a. Zamijenimo li bilo koje slovo jednim od preostala tri, dobivamo moguću genetsku varijantu. Takvih je promjena ukupno devet milijardi, a Google DeepMind sada je svaku od njih obradio svojim modelom AlphaGenome. Rezultati su 8. rujna objavljeni u AlphaGenome Atlasu, pretraživoj bazi predviđanja veličine jednog petabajta, koja je besplatna za nekomercijalna istraživanja (DeepMind; Nature).

Izračun je jednostavan. Vrijednost Atlasa proizlazi iz podataka koji prate svaku pojedinu zamjenu.

Unaprijed ispunjen priručnik za svaku zamjenu

Za svaku od devet milijardi mogućih zamjena AlphaGenome analizira do milijun okolnih slova DNK-a te predviđa promjene u nekoliko vrsta molekularnih pokazatelja. Među njima su aktivnost gena, prekrajanje RNK-a, odnosno način na koji stanica izrezuje i spaja njegovu kopiju prije uporabe, vezivanje bjelančevina te struktura kromatina, koja određuje koliko je čvrsto DNK zapakiran. Predviđanja obuhvaćaju različita tkiva i vrste stanica, a svaki zapis o varijanti u prosjeku sadržava približno 27.000 predviđanja u 11 kategorija (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas tako funkcionira kao unaprijed ispunjen referentni priručnik. Istraživač koji je prije želio provjeriti određenu varijantu morao je sam pokrenuti model, dok je DeepMind sada unaprijed obavio računalno zahtjevne izračune. Laboratoriji bez specijalizirane infrastrukture mogu preko mrežnog portala odmah provjeriti bilo koju varijantu koja ih zanima (DeepMind).

Uz osnovna predviđanja DeepMind je uveo i ocjenu AVI, koja procjene modela AlphaGenome za područja zadužena za upravljanje genima povezuje s procjenama učinka na bjelančevine iz modela AlphaMissense. Rezultat je jedinstven poredak varijanti. Sustav prikazuje i koja su obilježja sekvence te koji izlazni podaci najviše utjecali na ocjenu. Takvo objašnjenje ne otkriva biološki mehanizam, ali istraživačima pokazuje gdje ga vrijedi tražiti (DeepMind).

Sustavi za vrednovanje varijanti na razini cijeloga genoma već postoje. CADD odavno rangira sve moguće zamjene jednoga slova (rad o CADD-u), dok SpliceAI nudi unaprijed izračunata predviđanja poremećaja u prekrajanju RNK-a (Cell). Atlas toj širini dodaje pojedinosti za određena tkiva i više molekularnih pokazatelja. Istraživač stoga ne dobiva samo podatak da je neka varijanta visoko rangirana nego i procjenu hoće li poremetiti prekrajanje RNK-a u moždanom tkivu ili promijeniti aktivnost gena u krvi.

Prvi pokusi još nisu neovisna potvrda

U suradnji pokrenutoj uoči predstavljanja Atlasa, DeepMind i konzorcij GREGoR pri Broad Instituteu ispitali su varijantu smještenu duboko unutar gena DNM1, koji se povezuje s epileptičkom encefalopatijom. Model je predvidio da varijanta stvara nepravilno mjesto za prekrajanje RNK-a, aktivno u mozgu, što bi moglo promijeniti nastalu bjelančevinu. Laboratorijski pokus prekrajanja potvrdio je predviđeni učinak na RNK te pridonio klasifikaciji varijante kao vjerojatno patogene (DeepMind). Pokus je, međutim, potvrdio samo predviđanje o prekrajanju RNK-a. Sam po sebi nije dokazao da ta varijanta uzrokuje bolest u mozgu pacijenta.

Odvojeno je istraživačka skupina sa Sveučilišta u Exeteru primijenila Atlasova predviđanja na podatke o cijelome genomu više od 54.000 sudionika britanske biobanke UK Biobank. Istraživači su pronašli više povezanosti između varijanti u područjima koja upravljaju genima i razina bjelančevina u krvi nego usporednom analizom. U jednome su području genoma broj mogućih varijanti smanjili s 526 na četiri (DeepMind). Time su odredili koje kandidate treba prve ispitati, ali još nisu dokazali da upravo te četiri varijante uzrokuju promjene u razinama bjelančevina. Oba su istraživanja provedena u sklopu suradnje s DeepMindom prilikom predstavljanja Atlasa, pa se ne mogu smatrati neovisnim provjerama nakon objave.

Što Atlas rangira, a što ne obuhvaća

DeepMindov istraživač Žiga Avsec rekao je za Fortune da model daje dobre rezultate za varijante koje utječu na prekrajanje RNK-a i promotore, područja uz početak gena koja pomažu upravljati njegovom aktivnošću. Slabije može prepoznati druge učinke, osobito one u pojačivačima, udaljenim dijelovima DNK-a koji također reguliraju gene, zbog čega se model „ne smije smatrati univerzalnom istinom” (Fortune).

Devet milijardi zapisa obuhvaća svaku moguću zamjenu jednoga slova na jednom referentnom sklopu ljudskoga genoma. Atlas ne obrađuje umetanja i brisanja dijelova DNK-a, strukturne preraspodjele ni međudjelovanje više varijanti u genomu pojedinog pacijenta (Nature).

Tehnički opis Atlasa objavljen je kao predtisak i još nije prošao stručnu recenziju. Portal je besplatan za akademsku uporabu, dok će se komercijalni pristup nuditi preko Google Clouda po cijeni koja zasad nije objavljena (DeepMind).

Atlas istraživačima omogućuje da odmah pregledaju unaprijed izračunata predviđanja i lakše odluče koju će varijantu sljedeću laboratorijski ispitati. To može biti osobito korisno u istraživanju rijetkih bolesti, gdje sekvenciranje genoma često otkriva desetke mogućih varijanti u slabo proučenim područjima. Brže računalno razvrstavanje kandidata moglo bi skratiti put do odgovarajućeg pokusa, ali poredak varijanti mora proći laboratorijsku i kliničku provjeru prije nego što utječe na dijagnozu. Model postavlja hipoteze, a biolozi i liječnici moraju utvrditi jesu li točne.