Novartis prešućuje razmjere neuspjeha

Snižavanje krvnog pokazatelja koji genetska istraživanja povezuju sa srčanim bolestima trebalo bi, barem u teoriji, spriječiti srčane udare. Novartis je u rujnu ustanovio da teorijska pretpostavka i rezultati velikoga kliničkog ispitivanja mogu voditi u različitim smjerovima.

Novartis je 4. rujna objavio da je pelacarsen uspješno snizio ciljani krvni pokazatelj, ali nije dokazao statistički značajno smanjenje ukupnog broja srčanožilnih događaja, među kojima su srčani i moždani udari, smrti od srčanožilnih bolesti te hitni zahvati na koronarnim arterijama. U ispitivanju nazvanom Lp(a)HORIZON sudjelovale su 8.323 osobe (ClinicalTrials.gov). Nekoliko dana prije toga tvrtka je zaustavila osam kliničkih ispitivanja stanične terapije rapcabtagene autoleucel nakon što su tri pacijenta s autoimunim bolestima umrla od iste upalne komplikacije. U oba slučaja Novartis još nije objavio podatke bez kojih nije moguće pouzdano protumačiti što se dogodilo.

Genetski obećavajuća meta, bez kliničkog učinka

Lipoprotein(a), odnosno Lp(a), čestica je koja prenosi kolesterol, a njezina je razina najvećim dijelom određena nasljeđem. Za razliku od uobičajenog „lošeg” kolesterola, prehrana, tjelesna aktivnost i standardni lijekovi na nju gotovo ne utječu. Genetska istraživanja velikih populacija utvrdila su da s porastom razine Lp(a) raste i rizik od koronarne bolesti, zbog čega se smatra jednim od genetski najbolje potvrđenih čimbenika srčanožilnog rizika za koji još nema odobrenog liječenja.

Pelacarsen je razvijen kako bi smanjio proizvodnju Lp(a) u jetri. U ispitivanju druge faze na 286 osoba snizio je njegovu razinu do 80 posto, ovisno o dozi. Pretpostavka je bila jednostavna: ako ta čestica pridonosi razvoju bolesti, njezino bi snižavanje trebalo smanjiti broj srčanožilnih događaja.

Lp(a)HORIZON tu je pretpostavku provjerio na znatno većem broju ispitanika. Uključene su osobe koje su već pretrpjele srčani ili moždani udar ili boluju od bolesti perifernih arterija, a razina Lp(a) prelazila im je visoko postavljeni prag. Ispitivanje je osmišljeno tako da s velikom vjerojatnošću može otkriti očekivano smanjenje rizika od približno 20 posto, no manji učinak mogao je ostati izvan granice statističke značajnosti.

U objavi preliminarnih rezultata navedeno je samo da glavni cilj ispitivanja nije ostvaren. Nema procjene učinka lijeka ni raspona statističke nesigurnosti, broja zabilježenih događaja ili zasebnih rezultata za pacijente s najvišim razinama Lp(a). Ionis, koji je razvio molekulu, priopćio je da je sniženje Lp(a) bilo „znatno slabije” nego u ranijim ispitivanjima, ali nije naveo brojke. Kako su upozorili analitičari, formulacija „cilj nije ostvaren” može označavati sve, od rezultata koji je neznatno promašio zadani prag do potpunog izostanka učinka.

Postoji nekoliko mogućih razloga zbog kojih snižavanje genetski povezanog čimbenika nije donijelo očekivanu korist. Genetski rizik odražava cjeloživotnu izloženost koja počinje prije razvoja bolesti, dok je HORIZON obuhvatio osobe čije su arterije već bile oštećene. Jedna je genetska analiza također pokazala da bi za osjetno smanjenje koronarnog rizika Lp(a) možda trebalo sniziti mnogo više. Konkurentski lijekovi Amgena (olpasiran) i Lillyja (lepodisiran) postižu veće smanjenje te se ispituje mogu li spriječiti srčanožilne događaje. Rezultat HORIZON-a smanjuje povjerenje u pelacarsen primijenjen prema ovom režimu i u ovoj skupini pacijenata, dok će opstanak šire zamisli o liječenju snižavanjem Lp(a) ovisiti o razmjerima njegova neuspjeha i rezultatima konkurentskih ispitivanja.

Tri smrti bez podatka o ukupnom broju liječenih

Zaustavljanje ispitivanja stanične terapije otvara drukčiji problem. Rapcabtagene autoleucel, odnosno rap-cel, pripada terapijama CAR-T: pacijentu se uzimaju vlastite imunosne stanice, genetski preoblikuju kako bi prepoznale određeni protein na B-stanicama, a zatim vraćaju u organizam. Kod autoimunih bolesti cilj je ukloniti imunosne stanice koje pokreću napad te omogućiti obnovu imunosnog sustava.

Tri pacijenta umrla su od IEC-HS-a, poznate komplikacije terapija CAR-T pri kojoj aktivirane imunosne stanice izazivaju tešku upalnu reakciju koja samu sebe pojačava. Novartis pritom nije objavio ključan podatak: ukupan broj pacijenata koji su primili terapiju. Bez njega nitko izvan tvrtke ne može izračunati stopu smrtnog ishoda niti je smisleno usporediti s drugim proizvodima CAR-T. Novartis nije otkrio ni ukupan broj liječenih ni bolesti od kojih su pacijenti bolovali, primijenjene doze ili proizvodne serije terapije.

Prihvatljiva razina rizika stanične terapije ovisi o težini bolesti, dostupnim alternativama i očekivanoj koristi. Ta je računica bitno drukčija nego kod uznapredovalog raka, kada pacijentima preostaje malo mogućnosti liječenja.

Što slijedi

Kod pelacarsena će potpuni skup podataka, čija je objava najavljena na zasad neimenovanom medicinskom kongresu, pokazati je li rezultat tek neznatno promašio zadani prag ili je liječenje uvjerljivo podbacilo. Za rap-cel će analiza koja obuhvaća ukupan broj liječenih pacijenata odrediti može li se program nastaviti. U oba slučaja podaci potrebni za tumačenje rezultata postoje, ali još nisu objavljeni.