Tableta gotovo udvostručila preživljenje

Rak gušterače s udaljenim metastazama jedna je od dijagnoza s najlošijim ishodima u onkologiji. Američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) 26. kolovoza odobrila je daraxonrasib, tabletu koja se uzima jednom dnevno i koja je u kliničkom ispitivanju treće faze produljila medijan ukupnog preživljenja na 13,2 mjeseca, u usporedbi sa 6,7 mjeseci uz standardnu kemoterapiju. U ispitivanju su sudjelovali bolesnici kojima je metastatski rak napredovao nakon jedne prethodne terapije.

Odobrenje FDA-a obuhvaća širu skupinu: odrasle osobe s metastatskim adenokarcinomom gušterače koje su već primile najmanje jednu sustavnu terapiju, ali i bolesnike koji ne mogu podnijeti kemoterapiju s više lijekova. Potonja skupina nije bila izravno obuhvaćena randomiziranom usporedbom, pa za nju nema jednako čvrstih dokaza o koristi.

FDA je daraxonrasib opisao kao „prvu ciljanu terapiju svoje vrste za metastatski rak gušterače”. Lijek je razvila tvrtka Revolution Medicines, a prodavat će se pod nazivom RASONQUE. Odluka se temelji na završenom kliničkom ispitivanju treće faze, objavljenom u časopisu New England Journal of Medicine, a ne na zamjenskom pokazatelju ili preliminarnim rezultatima ranog istraživanja.

Zašto je taj protein bilo tako teško blokirati

Većinu karcinoma gušterače pokreću mutacije proteina KRAS. Taj protein djeluje poput prekidača u stanici: uključuje se kako bi prenio signal za rast, a potom se isključuje. Mutacije povezane s rakom zaglave ga u uključenom položaju, pa stanica neprekidno prima upute za rast i diobu.

Znanstvenici su taj mehanizam prepoznali još 1980-ih, ali desetljećima nisu uspijevali razviti lijek koji bi ga zaustavio. Površina proteina KRAS neuobičajeno je glatka i nema izražene udubine za koje bi se molekula lijeka mogla vezati.

Istraživači su 2013. otkrili skriveni džep na jednoj mutiranoj inačici, nazvanoj KRAS-G12C. Slovno-brojčane oznake razlikuju promjene na istome mjestu u proteinu. Otkriće je dovelo do odobrenja novih lijekova, ali oni djeluju samo na tu pojedinačnu inačicu. Mutacije G12D, G12V i G12R, koje prevladavaju kod raka gušterače, ostale su izvan njihova dosega.

Daraxonrasib primjenjuje drukčiji mehanizam. Prema istraživanju iz 2024. koje opisuje njegovo djelovanje, lijek se najprije veže za ciklofilin A, protein koji je obilno prisutan u stanicama. Tako nastali kompleks potom se veže za aktivni RAS i sprječava prijenos signala za rast. Budući da cilja površinu zajedničku većem broju inačica RAS-a, umjesto džepa svojstvenog samo jednoj mutaciji, daraxonrasib može djelovati i na oblike koji su najčešći u tumorima gušterače.

Što je ispitivanje pokazalo

U ispitivanju RASolute 302, provedenom u međunarodnim centrima, 500 bolesnika nasumično je raspoređeno na liječenje daraxonrasibom ili na jedan od četiriju standardnih režima kemoterapije, prema izboru liječnika. Svima je metastatski rak gušterače napredovao nakon jedne prethodne terapije, a zdravstveno stanje dopuštalo im je laganu tjelesnu aktivnost i samostalnu brigu o sebi.

Za bolest kod koje se napredak obično mjeri skromnim pomacima, razlika je bila velika. Među bolesnicima s dominantnom skupinom mutacija RAS-G12 nakon godinu dana bilo je živo 53,3 posto liječenih daraxonrasibom, prema 18,7 posto onih koji su primali kemoterapiju. Omjer rizika od smrti iznosio je 0,40, što znači da je procijenjena stopa umiranja tijekom praćenja bila znatno niža uz daraxonrasib. Neovisni procjenitelji koji nisu znali koju terapiju bolesnici primaju na snimkama su utvrdili mjerljivo smanjenje tumora kod približno 30 posto bolesnika na daraxonrasibu, u usporedbi s 11 posto na kemoterapiji.

Nuspojave su ipak bile česte. Prema uputi za propisivanje lijeka, osip se pojavio kod približno 85 posto bolesnika, proljev kod 58 posto, a ranice u ustima kod 53 posto. Teške nuspojave i prekidi liječenja bili su rjeđi nego uz kemoterapiju, dok su bolesnici prijavili da je pogoršanje boli nastupilo osjetno kasnije.

Riječ je o statističkim rezultatima za cijelu skupinu, dobivenima na bolesnicima u razmjerno dobrom općem stanju koji su prethodno prošli točno jednu terapiju. Oni ne jamče jednaku korist svakom pojedinom bolesniku. Medijan praćenja iznosio je 8,5 mjeseci, pa tek treba utvrditi koliko će učinak trajati u duljem razdoblju.

Europskim bolesnicima lijek još nije dostupan

Odluka FDA-a nema pravni učinak u Europskoj uniji. Europska agencija za lijekove u srpnju 2026. započela je postupnu procjenu u okviru programa Cancer Medicines Pathfinder, koji omogućuje pregled podataka prije podnošenja cjelovitog zahtjeva za odobrenje lijeka. Početkom rujna u javnim evidencijama još nije bilo cjelovitog zahtjeva ni predviđenog roka za odluku, a Agencija je upozorila da se ukupno trajanje postupka „još ne može predvidjeti”.

Daraxonrasib je u travnju dobio i status lijeka za rijetke bolesti u Europskoj uniji za liječenje raka gušterače. Taj status proizvođaču donosi regulatorne poticaje, ali nije isto što i odobrenje za stavljanje lijeka u promet. Čak i nakon moguće pozitivne europske odluke, cijenu i naknadu troškova određivale bi države članice, o čemu bi ovisilo kada će bolesnici u pojedinim zemljama doista dobiti pristup terapiji.

Kod bolesnika u razmjerno dobrom općem stanju, kojima je metastatski rak gušterače napredovao nakon jedne terapije, daraxonrasib je u metodološki čvrstom ispitivanju produljio preživljenje u odnosu na kemoterapiju. Rani rezultati primjene istoga lijeka kod raka pluća pokazali su stopu odgovora od 31 do 37 posto, a ispitivanja treće faze još traju. Pretklinički modeli upućuju na nekoliko mogućih načina na koje bi tumori mogli razviti otpornost, no nije poznato hoće li se oni pokazati važnima i kod ljudi. Europsko odobrenje, kao i rok u kojem bi nacionalni zdravstveni sustavi mogli početi financirati lijek, zasad ostaju otvorena pitanja.