90 beteggel vizsgálják tovább a CTX310-et

A koleszterinszint csökkentése többnyire folyamatos kezelést jelent: naponta bevett tablettát vagy néhány hetente, esetleg havonta beadott injekciót. A kísérleti CTX310 génszerkesztő terápia ehelyett egyetlen infúzióval jár. A legnagyobb dózist kapó négy embernél egy évvel később átlagosan 52,5 százalékkal alacsonyabb volt az LDL-koleszterin szintje, amelyet az érelmeszesedéssel hoznak összefüggésbe (NEJM). Ezek vérvizsgálati eredmények egy nagyon kis, korai vizsgálatból; arról még semmit sem mondanak, hogy a kezelés megelőzi-e a szívinfarktust.

Az eredmény nem most született: a CRISPR Therapeutics már augusztusban bemutatta az egyéves adatokat (vállalati közlemény). A szeptember végi beszámolók, köztük a Cleveland Clinic közleménye, ezt az eredményt ismételték meg, új adattal nem egészítették ki (ScienceDaily, To Vima).

Egy gén lassítja a zsírok lebontását

A vérben apró részecskék szállítják a zsírokat, az enzimek pedig lebontják őket, hogy a szervezet felhasználhassa vagy elraktározhassa a zsírt. A máj termeli az ANGPTL3 nevű fehérjét, amely fékezi ezeket az enzimeket. Ha kevesebb ANGPTL3 van jelen, a lebontás gyorsulhat, így csökkenhet a trigliceridek, vagyis egy másik vérzsír, valamint az LDL szintje (a mechanizmusról).

Az ötletet nemcsak laboratóriumi állatok, hanem emberek is alátámasztják. Akik természetes génváltozat miatt nem termelnek működő ANGPTL3-at, azoknál általában alacsonyabb a vérzsírok szintje, és ritkább a koszorúér-betegség (Dewey és munkatársai). Ez erős jelzés, de más egész életen át fehérje nélkül élni, mint felnőttként elveszíteni azt, miután valakinek már évekig magas volt a koleszterinszintje.

A CTX310 célja, hogy kikapcsolja ezt a gént a májban. Apró zsírbuborékok, az úgynevezett lipid nanorészecskék juttatnak két eszközt a májsejtekbe. Az egyik egy vezető RNS: rövid szekvencia, amelyet az ANGPTL3 gén egy szakaszához terveztek, mint egy keresőkifejezést. A másik a Cas9 nevű, a DNS elvágására szolgáló enzim előállításához szükséges utasítás (a mechanizmusról).

A sejt ezután kijavítja a vágást; a kutatók abban bíznak, hogy a helyreállított gén így már nem termel működő fehérjét. A vizsgálatban ezt a folyamatot közvetlenül nem követték, csak a vérben mérhető változásokat rögzítették.

Négy beteg adataiból született a fő eredmény

A svájci Zugban működő CRISPR Therapeutics első vizsgálatának fő célja a biztonságosság ellenőrzése volt (vállalati közlemény). A cég 15 felnőttet kezelt, akiknek vérzsírproblémái a rendelkezésre álló gyógyszerek mellett is fennmaradtak; a résztvevők emelkedő dózisokat kaptak (az eredeti vizsgálat). Placebocsoport nem volt, és mindenki tudta, milyen kezelést kapott.

Az egyéves átlag nagy eltéréseket takar. A négy, legnagyobb dózissal kezelt résztvevőnél az LDL szintje egyénenként 24,4 és 84,2 százalék között csökkent, az ANGPTL3-fehérje szintje pedig átlagosan 78,6 százalékkal esett vissza (HCPLive). Mivel a fehérje és a vérzsírok szintje együtt csökkent, úgy tűnik, a várt biológiai folyamat reagált a kezelésre (kutatói kommentár). Luke Laffin, a Cleveland Clinic kardiológusa arra figyelmeztetett, hogy négy ember átlaga még nem tekinthető megbízható becslésnek (interjú Laffinnel).

Tartósra tervezett génszerkesztés

Az eredeti közlemény a 15 résztvevőnél két súlyos eseményt rögzített. Az egyik porckorongsérv volt, a másik pedig hirtelen halál 179 nappal azután, hogy az érintett megkapta a legalacsonyabb dózist; a vizsgálók egyik eseményt sem hozták összefüggésbe a kezeléssel (az eredeti vizsgálat). Az elhunyt súlyos, öröklött koleszterinbetegségben szenvedett, és korábban szívbeavatkozásokon esett át (TCTMD).

Tizenöt ember adataiból nem derül ki, okoz-e a kezelés ritka szövődményt, egy év pedig keveset mond arról, mi történik évtizedek alatt. Ez itt azért különösen fontos, mert egy sztatint abba lehet hagyni, a máj DNS-ének módosítását viszont úgy tervezik, hogy a kezelést célba juttató részecskéknél tovább tartson. A vizsgálók 15 évig tervezik követni a résztvevőket (Cleveland Clinic a ScienceDaily-n keresztül).

A következő vizsgálat is a nehezen kezelhető betegek körére összpontosít. Egykarú vizsgálat lesz: minden résztvevő megkapja a terápiát, összehasonlító csoport nélkül. A kezelésre nem reagáló vérzsírbetegségben szenvedő felnőttek közül mintegy 90-et vonnának be; az elsődleges vizsgálati szakasz lezárását 2027 júniusára várják (ClinicalTrials.gov).

A négy nagy dózist kapó résztvevőnél egyetlen infúzió után egy évig alacsonyabb maradt az LDL-koleszterin szintje. A vizsgálatból nem derül ki, hogy ez megelőzi-e a szívinfarktust. Azt, hogy a kezelés valóban csökkenti-e a kockázatot, és a tartós génmódosítás hosszú távon biztonságos-e, a CRISPR Therapeuticsnek és kutatóinak nagyobb vizsgálatokban kell igazolniuk.