A DeepMind feltérképezte a DNS-cseréket

Az emberi genom nagyjából hárommilliárd pozícióból áll, amelyek mindegyikén a DNS négyféle betűjének egyike található. Ha bármelyiket a másik három valamelyikére cseréljük, egy elméletileg lehetséges genetikai változatot kapunk. Ez összesen kilencmilliárd egybetűs módosítást jelent. A Google DeepMind AlphaGenome modellje valamennyit elemezte.

Az eredményeket szeptember 8-án tették közzé AlphaGenome Atlas néven. Az egypetabájtos, kereshető adatbázis a modell előrejelzéseit tartalmazza, és nem kereskedelmi kutatási célra ingyenesen használható (DeepMind; Nature).

A kilencmilliárdos szám egyszerű szorzás eredménye. Az adatbázis értékét az adja, hogy az egyes változatokról mennyi információt gyűjtött össze.

Előre kitöltött kézikönyv minden betűcseréhez

Az AlphaGenome minden egyes csere vizsgálatakor akár egymillió környező DNS-betűt is figyelembe vesz. Ez alapján többféle molekuláris következményt jelez előre: egyebek mellett a gének aktivitásának, az RNS-splicingnak, a fehérjék kötődési mintázatának és a kromatin szerkezetének változását, különböző szövetekben és sejttípusokban.

A splicing során a sejt kivágja, majd összeilleszti a DNS-ről készült RNS-másolat megfelelő szakaszait, mielőtt az betölthetné a szerepét. A kromatin szerkezete pedig azt mutatja meg, mennyire szorosan csomagolja a sejt a DNS-t. Az adatbázis egy-egy genetikai változathoz átlagosan mintegy 27 000 előrejelzést tárol, 11 kategóriába rendezve (Nature; IEEE Spectrum).

Az Atlas így egy előre kitöltött kézikönyvként használható. Korábban annak a kutatónak, aki egy konkrét változat hatását akarta ellenőrizni, magának kellett futtatnia a modellt. A DeepMind ezt a számítási munkát előre elvégezte, ezért már a különleges informatikai infrastruktúrával nem rendelkező laboratóriumok is lekérdezhetik a vizsgált változatokat egy internetes felületen (DeepMind).

A nyers előrejelzések mellett a DeepMind bevezette az AVI-pontszámot is. Ez az AlphaGenome génszabályozó régiókra vonatkozó becsléseit az AlphaMissense fehérjeszintű értékeléseivel egyesíti, majd egyetlen rangsorba rendezi a változatokat.

Az Atlas azt is jelzi, hogy a modell mely kimenetek és szekvenciajellemzők alapján adott magas vagy alacsony pontszámot. Ez nem tárja fel az adott genetikai változás biológiai mechanizmusát, de megmutathatja a kutatónak, hol érdemes keresnie azt (DeepMind).

A teljes genomra kiterjedő változatértékelés nem új módszer. A CADD régóta rangsorolja az összes lehetséges egybetűs módosítást (CADD-tanulmány), a SpliceAI pedig előre kiszámított becsléseket kínál arról, hogy egy-egy változat miként zavarhatja meg a splicingot (Cell).

Az Atlas ezt a széles lefedettséget többféle molekuláris mérés szövetenkénti részleteivel kapcsolja össze. A kutató így nemcsak azt látja, hogy a modell kockázatosnak ítél-e egy változatot, hanem azt is, hogy például az agyszövetben a splicing, a vérben pedig a génaktivitás módosulását valószínűsíti-e.

Korai vizsgálatok, független megerősítés nélkül

Az induláshoz kapcsolódó egyik együttműködésben a Broad Institute GREGoR konzorciuma az Atlas segítségével azonosított egy, a DNM1 gén mélyén található változatot. Ezt a gént az epilepsziás enkefalopátiával, vagyis súlyos, epilepsziás rohamokkal járó agyi működészavarral hozták összefüggésbe.

A modell szerint a változat egy rendellenes, az agyban aktív splicinghelyet hozhat létre, és ezzel módosíthatja a keletkező fehérjét. Egy laboratóriumi splicingvizsgálat alátámasztotta a feltételezett RNS-hatást, ami hozzájárult ahhoz, hogy a változatot valószínűleg kórokozónak minősítsék (DeepMind). A kísérlet a splicingra vonatkozó előrejelzést igazolta, önmagában azonban nem bizonyította, hogy a változat betegséget okoz egy páciens agyában.

Egy másik vizsgálatban az Exeteri Egyetem kutatói több mint 54 000 UK Biobank-résztvevő teljesgenom-adataira alkalmazták az Atlas előrejelzéseit. A kutatók a génszabályozó régiók változatai és a vérben keringő fehérjék szintje között több összefüggést találtak, mint az összehasonlításként használt elemzéssel. Egy genomrégióban 526-ról négyre szűkítették a lehetséges változatok körét (DeepMind).

Ez a szűkítés a jelöltek rangsorolását segíti. Annak megállapításához, hogy valóban ez a négy változat módosítja-e a fehérjeszinteket, további kísérletekre van szükség. Ráadásul mindkét vizsgálatot az Atlas bemutatásához kapcsolódóan, a DeepMind együttműködésével végezték, így egyik sem tekinthető a megjelenés után készült független ellenőrzésnek.

Mit rangsorol az Atlas, és mi marad ki belőle?

Žiga Avsec, a DeepMind kutatója a Fortune-nak azt mondta, hogy a modell jól teljesít a splicingot érintő, valamint a promoterrégiókban található változatok elemzésében. A promoterek a gének kezdete közelében elhelyezkedő DNS-szakaszok, amelyek részt vesznek a génaktivitás szabályozásában.

Más hatásokat viszont figyelmen kívül hagyhat a modell, különösen az enhanszerek esetében. Ezek a génektől távolabb fekvő DNS-szakaszok szintén befolyásolják a génműködést. Avsec szerint ezért az Atlas eredményeit „nem szabad egyetemes igazságként kezelni” (Fortune).

A kilencmilliárd bejegyzés egyetlen referenciagenom minden lehetséges egybetűs cseréjét lefedi. Nem terjed ki a DNS-szakaszok beillesztésére vagy törlésére, a nagyobb szerkezeti átrendeződésekre, illetve az egyes páciensek genomjában található több változat kölcsönhatására (Nature).

Az Atlas műszaki leírása egyelőre lektorálás előtti kéziratként jelent meg, tehát független szakértők még nem bírálták el. A portál tudományos felhasználása ingyenes, a kereskedelmi hozzáférést viszont a Google Cloudon keresztül kínálják majd, egyelőre nem közölt áron (DeepMind).

Az Atlas legközvetlenebb előnye, hogy a kutatók azonnal hozzáférnek az előre kiszámított becslésekhez, és ezek alapján dönthetik el, melyik genetikai változatot vizsgálják meg először a laboratóriumban. Ez különösen a ritka betegségek kutatásában lehet hasznos, ahol a teljes genom szekvenálása gyakran több tucat lehetséges eltérést tár fel kevéssé ismert DNS-régiókban.

A gyorsabb számítógépes előszűrés lerövidítheti az utat a megfelelő kísérletig. A rangsorok azonban csak laboratóriumi és klinikai ellenőrzés után befolyásolhatják a diagnózist: a modell felvetéseket ad, bizonyítani továbbra is a biológusoknak és az orvosoknak kell.