Ensembl kilencmilliárd előrejelzést tett elérhetővé

Az emberi referenciagenom nagyjából hárommilliárd DNS-pozícióból áll, amelyek mindegyikén a négy kémiai „betű” egyike található. Ha bármelyik betűt a másik három valamelyikére cseréljük, egy lehetséges mutációt kapunk. A Google DeepMind AlphaGenome modellje valamennyi ilyen egybetűs változtatás hatását kiszámította. Így mintegy kilencmilliárd bejegyzés született, amelyek átlagosan körülbelül 27 000 molekuláris előrejelzést tartalmaznak különböző szövetekre és sejttípusokra (DeepMind). Az így létrehozott Atlas emellett több mint 100 millió, népességgenetikai adatbázisokban már nyilvántartott rövid DNS-beillesztést és -törlődést is lefed (Atlas preprint).

A bejegyzések nem kísérleti mérések, hanem a modell becslései arról, mi változna az egyes mutációk bekövetkezésekor. Az Atlas értékét ezért az mutatja majd meg, hogy ezek az előrejelzések valóban segítik-e a kutatókat a betegségek szempontjából fontos génváltozatok azonosításában.

Egy rejtett génváltozat és egy agyspecifikus nyom

Az eddigi legkézzelfoghatóbb példa egy súlyos epilepsziás enkefalopátiában szenvedő beteg esete, akinél a genetikai szekvenálás korábban nem tárta fel a betegség okát. A Broad Institute kutatói a GREGoR Consortium és az AlphaGenome csapatával együtt az Atlas AVI (AlphaGenome Variant Impact) nevű összesített pontszáma alapján újrarangsorolták a beteg génváltozatait. Így került előtérbe a DNM1 gén egyik intronjának mélyén található eltérés (Fortune). Az intron olyan DNS-szakasz, amelyet a sejt kivág, mielőtt a gén utasításai alapján elkészíti a fehérjét. Ezeket a területeket ritkán vizsgálják részletesen, a beteg vérmintáján végzett korábbi RNS-elemzés pedig nem adott egyértelmű eredményt, mert a DNM1 alig aktív a vérsejtekben.

Egy külön elemzés szerint az AVI-jelzés 69 százalékát a modell által feltételezett splicinghatás adta. A splicing során a sejtek kivágják, majd összeillesztik az RNS egyes szakaszait, mielőtt fehérjét készítenek belőle. A modell azt jelezte előre, hogy a génváltozat rendellenes splicinghelyet hoz létre a gén egyik agyspecifikus változatában, és emiatt 13 további aminosav épül a keletkező fehérjébe (Fortune; DeepMind). Egy laboratóriumi vizsgálat kimutatta az előre jelzett splicingváltozást, ezután pedig a variánst valószínűleg kórokozónak minősítették át. Ez a hivatalos kategória a családi kórtörténetet, az öröklődés módját és a funkcionális vizsgálatok eredményeit egyaránt figyelembe veszi (Atlas preprint).

A folyamat egyben azt is megmutatja, mire használható a modell. A pontszám előrébb sorolta a variánst, az elemzés jelezte, hogy érdemes megvizsgálni a splicingot, a laboratóriumi teszt pedig igazolta a feltételezett zavart. Az AlphaGenome önmagában nem állított fel diagnózist, a közzétett beszámoló pedig az átminősítés valamennyi lépését sem ismerteti (Nature).

Mit tud a korábbi módszerekhez képest, és mi következik?

Az Atlas tanulmányának lektorálás előtti változata a GREGoR Consortium már megoldott ritkabetegség-esetein végzett utólagos összehasonlításokról számol be. Az AVI az esetek 29,5 százalékában a beteg ötven legvalószínűbb jelöltje közé sorolta az ismert kóroki variánst, míg a régóta használt, teljes genomra kiterjedő CADD pontozórendszer ezt az esetek 12,5 százalékában érte el (Atlas preprint). Az AVI főként a nem kódoló régiókban teljesített jobban. Ezek alkotják a genom túlnyomó részét, és kívül esnek a fehérjék előállításához szükséges recepteken, ezért hagyományosan nehezebb értelmezni őket. Žiga Avsec, a DeepMind kutatója ugyanakkor elismerte, hogy a modell egyes enhanszerhatásokat gyengébben jelez előre; az enhanszerek olyan távoli DNS-szakaszok, amelyek más gének működését szabályozzák (Fortune).

Az eredmények gondosan kiválasztott, korábban már megfejtett esetek utólagos rangsorolásából származnak, a vizsgálatban DeepMind-kutatók is közreműködtek, a tanulmányt pedig egyelőre nem lektorálták. Az ismert válasz visszamenőleges megtalálása más feladat, mint valóban növelni a diagnózisok számát a máig megoldatlan esetekben.

Szeptember 9-én az EMBL-EBI európai közfinanszírozású bioinformatikai központ bejelentette, hogy az AVI-pontszám már az Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) rendszerén keresztül is elérhető. A kutatók ezzel az annotációs rendszerrel alakítják értelmezhető eredményekké a nyers genetikai adatokat (EMBL-EBI). A VEP már most is része számos klinikai és kutatólaboratórium adatfeldolgozási folyamatának. Az AVI beépítésével a laborok ugyanabban a kötegelt műveletben kérhetik le a pontszámot, a génekre gyakorolt következményeket és a népességen belüli gyakoriságot, így nem kell külön Google-felületet használniuk. A VEP hozzáférhetővé teszi az értéket, de ezzel nem igazolja annak klinikai pontosságát. A DeepMind szerint az AlphaGenome klinikai alkalmazását még nem validálták és nem engedélyezték (DeepMind).

A DNM1-esetben az AlphaGenome egy korábban figyelmen kívül hagyott génváltozatra irányította a kutatók figyelmét, és laboratóriumban ellenőrizhető magyarázatot adott annak splicinghatására. Azt, hogy ez az eljárás nagyobb betegcsoportokban is növeli-e a sikeres diagnózisok számát, független kutatócsoportok előre megtervezett vizsgálatainak kell megmutatniuk, valóban megoldatlan eseteken, nem pedig már ismert válaszokon.