A Novartis eltitkolja a kudarcok számait

Elméletben a szívrohamok számát is csökkentenie kellene annak, ha sikerül visszaszorítani egy olyan vérben található jelzőanyag szintjét, amelyet a genetikai kutatások összefüggésbe hoztak a szívbetegségekkel. A Novartis szeptemberben szembesült azzal, hogy az elméletet egy nagy klinikai vizsgálat nem feltétlenül igazolja.

A Novartis szeptember 4-én jelentette be, hogy a pelacarsen sikeresen csökkentette a célba vett vérmarker szintjét, ám nem mérsékelte statisztikailag igazolható mértékben a szívrohamokból, szélütésekből, szív- és érrendszeri halálesetekből, valamint sürgős koszorúér-beavatkozásokból összeállított végpont előfordulását. Az Lp(a)HORIZON nevű vizsgálatban 8 323 ember vett részt (ClinicalTrials.gov). Néhány nappal korábban a vállalat nyolc klinikai vizsgálatot függesztett fel egy rapcabtagene autoleucel nevű sejtterápiával, miután három autoimmun beteg ugyanabba a gyulladásos szövődménybe halt bele. A történtek értelmezéséhez szükséges adatokat egyik esetben sem hozták nyilvánosságra.

Genetikailag ígéretes célpont, klinikailag eredménytelen vizsgálat

A lipoprotein(a), röviden Lp(a), egy koleszterint szállító részecske, amelynek vérszintjét nagyrészt az öröklött génváltozatok határozzák meg. A hagyományos „rossz” koleszterinnel szemben az étrend, a testmozgás és a szokásos gyógyszerek is alig hatnak rá. Nagy népességcsoportokat követő genetikai vizsgálatok dózisfüggő összefüggést találtak a magas Lp(a)-szint és a koszorúér-betegség között. Az Lp(a) ezért az egyik legerősebb genetikai bizonyítékokkal alátámasztott szív- és érrendszeri kockázati tényező, amely ellen még nincs engedélyezett kezelés.

A pelacarsent arra fejlesztették ki, hogy visszafogja az Lp(a) termelődését a májban. Egy 286 résztvevős, II. fázisú vizsgálatban az adagolástól függően akár 80 százalékkal csökkentette az Lp(a) szintjét. A feltevés egyszerű volt: ha a részecske hozzájárul a betegség kialakulásához, szintjének csökkentésével a szív- és érrendszeri eseményeknek is ritkulniuk kell.

Ezt a feltevést vizsgálta nagy betegszámon az Lp(a)HORIZON. Olyan embereket vontak be, akik korábban már szívrohamon vagy szélütésen estek át, illetve perifériás verőérbetegségben szenvedtek, Lp(a)-szintjük pedig meghaladott egy magas küszöbértéket. A vizsgálatot úgy tervezték meg, hogy jó eséllyel kimutassa a kutatók által várt, körülbelül 20 százalékos kockázatcsökkenést, egy ennél kisebb előny azonban már statisztikailag észrevétlen maradhatott.

Az előzetes eredményközlés mindössze annyit állapított meg, hogy a vizsgálat nem érte el az elsődleges végpontját. A Novartis sem a gyógyszer becsült hatását, sem a becslés bizonytalanságát, sem az események számát nem közölte, és azt sem mutatta be, mi történt a legmagasabb Lp(a)-szintű betegek körében. A molekulát kifejlesztő Ionis szerint az Lp(a)-szint csökkenése „lényegesen kisebb” volt, mint a korábbi vizsgálatokban, de számszerű eredményt a cég sem adott. Az elemzők megjegyzése szerint a „nem érte el” megfogalmazás egy hajszálon múló kudarctól a hatás teljes hiányáig bármit jelenthet.

Több oka is lehet annak, hogy egy genetikailag igazolt kockázati tényező csökkentése nem javította a betegek kilátásait. A genetikai kockázat az egész életen át tartó terhelés hatását mutatja, ráadásul már a betegség kialakulása előtt érvényesül; a HORIZON ezzel szemben olyan embereket kezelt, akiknek az erei már károsodtak. Egy genetikai elemzés arra is utalt, hogy a koszorúér-betegség érdemi mérsékléséhez igen nagy mértékben kellene csökkenteni az Lp(a) szintjét. Az Amgen (olpasiran) és a Lilly (lepodisiran) rivális gyógyszerei erősebben szorítják vissza az Lp(a)-t, és mindkettővel folynak olyan vizsgálatok, amelyek a betegek egészségi kimeneteleit mérik. A mostani eredmény az alkalmazott adagolás és a kiválasztott betegcsoport mellett gyengíti a pelacarsenbe vetett bizalmat. Az Lp(a)-kezelések tágabb koncepciójának jövője attól függ, mekkora volt valójában a lemaradás, és mire jutnak a későbbi vizsgálatok.

Három haláleset, ismeretlen betegszám

A sejtterápiás vizsgálatok felfüggesztése más jellegű bizonytalanságot teremtett. A rapcabtagene autoleucel, röviden rap-cel, CAR-T-terápia: a beteg saját immunsejtjeit leveszik, génmódosítással képessé teszik őket arra, hogy felismerjenek egy meghatározott fehérjét a B-sejteken, majd visszajuttatják őket a szervezetbe. Autoimmun betegségeknél ezzel azokat az immunsejteket próbálják eltávolítani, amelyek a szervezet elleni támadást vezérlik, hogy az immunrendszer ezután újra felépülhessen.

Három beteg az IEC-HS nevű szövődményben halt meg. Ez a CAR-T-kezelések ismert kockázata: az aktivált immunsejtek súlyos, önmagát erősítő gyulladásos reakciót indítanak el. A legfontosabb hiányzó adat az összes kezelt beteg száma. Enélkül a Novartison kívül senki sem tudja kiszámítani a halálos események arányát, és azt sem lehet érdemben összevetni más CAR-T-készítmények adataival. A Novartis sem a kezelt betegek teljes számát, sem az érintett betegségeket, adagokat vagy gyártási tételeket nem közölte.

A sejtterápiánál elfogadható kockázatot a betegség súlyossága, az elérhető más kezelések és a várható előny együtt határozza meg. Autoimmun betegségekben ezért egészen más a kockázati mérleg, mint előrehaladott daganatoknál, ahol a betegeknek kevés terápiás lehetőségük maradt.

Mire érdemes figyelni?

A pelacarsen teljes adatsorát a Novartis egy később megnevezendő orvosi kongresszusra ígérte; abból derülhet ki, hogy az eredmény alig vagy egyértelműen maradt el a céltól. A rap-cel programjának újraindításáról csak az összes kezelt beteg figyelembevételével végzett elemzés alapján lehet felelősen dönteni. Az értékeléshez szükséges számok mindkét esetben rendelkezésre állnak, csak egyelőre nem hozták őket nyilvánosságra.