Hasnyálmirigyrák: csaknem kétszeres túlélés

Az áttétes hasnyálmirigyrák az onkológia egyik legnehezebben kezelhető betegsége. Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) augusztus 26-án engedélyezte a naponta szedhető daraxonrasibot, amely egy III. fázisú vizsgálatban a szokásos kemoterápia 6,7 hónapos eredményével szemben 13,2 hónapra növelte a medián túlélési időt. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek az áttétes daganata egy korábbi kezelés után tovább növekedett.

Az FDA ennél szélesebb körben engedélyezte a készítményt: minden olyan áttétes hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő felnőtt kaphatja, aki már legalább egy, az egész szervezetet érintő kezelésen átesett. Az engedély azokra is kiterjed, akik nem bírják a több gyógyszert kombináló kemoterápiát, noha ezt a betegcsoportot a randomizált összehasonlító vizsgálat közvetlenül nem elemezte.

Az FDA a daraxonrasibot „az áttétes hasnyálmirigyrák első ilyen típusú célzott terápiájának” nevezte. A Revolution Medicines RASONQUE márkanéven forgalmazza a gyógyszert. Az engedélyt egy lezárt, a New England Journal of Medicine folyóiratban közölt III. fázisú vizsgálat eredményeire alapozták, nem egy közvetett végpontra vagy korai kutatási jelzésre.

Miért volt ennyire nehéz célba venni ezt a fehérjét?

A hasnyálmirigydaganatok többségének kialakulását a KRAS nevű fehérje mutációi hajtják. A KRAS egy sejten belüli villanykapcsolóhoz hasonlítható: bekapcsolva továbbítja a növekedési jelet, majd kikapcsol. A rákkeltő mutációk azonban bekapcsolt állapotban rögzítik, ezért a sejt folyamatosan növekedési és osztódási utasítást kap.

A jelenséget már az 1980-as években azonosították, de sokáig nem sikerült olyan gyógyszert tervezni, amely leállítja a hibás fehérjét. A KRAS felszíne szokatlanul sima, nincsenek rajta azok a mélyedések, amelyekbe a gyógyszermolekulák rendszerint be tudnak kötődni.

A kutatók 2013-ban egy addig rejtett kötőhelyet találtak a fehérje KRAS-G12C nevű mutáns változatán. A betűből és számból álló elnevezések ugyanazon fehérjepozíció különböző módosulásait jelölik. A felfedezésből engedélyezett gyógyszerek születtek, ezek azonban kizárólag a G12C-változat ellen hatnak. A hasnyálmirigyrákban leggyakoribb G12D, G12V és G12R mutációkat továbbra sem lehetett elérni velük.

A daraxonrasib más mechanizmust használ. A hatásmódját ismertető 2024-es tanulmány szerint először a sejtekben nagy mennyiségben jelen lévő ciklofilin-A fehérjéhez kapcsolódik. Az így létrejövő komplex az aktív RAS-hoz kötődik, és megakadályozza a növekedési jel továbbítását. A gyógyszer tehát nem egyetlen mutáció sajátos kötőhelyét, hanem több RAS-változat közös felszínét célozza meg. Így a hasnyálmirigydaganatokban leggyakoribb formákhoz is hozzáfér.

Mit mértek a vizsgálatban?

A RASolute 302 vizsgálatban 500 beteget osztottak véletlenszerűen két csoportba több ország kezelőközpontjaiban. Az egyik csoport daraxonrasibot kapott, a másiknál az orvos négy szokásos kemoterápiás protokoll közül választhatott. Valamennyi résztvevő áttétes hasnyálmirigyrákja egy korábbi kezelés után tovább növekedett, fizikai állapotuk pedig még lehetővé tette az önellátást és a könnyebb tevékenységeket.

A betegséghez képest egyértelmű különbséget mértek. A legnépesebb, RAS-G12 mutációt hordozó csoportban a daraxonrasibbal kezelt betegek 53,3 százaléka volt életben egy év után, míg kemoterápia mellett 18,7 százalék. A halálozás kockázati aránya 0,40 volt, vagyis a követési idő alatt a becsült halálozási ráta lényegesen alacsonyabbnak bizonyult a daraxonrasib alkalmazásával. A kezelést nem ismerő független értékelők a képalkotó vizsgálatok alapján a daraxonrasibot kapók mintegy 30 százalékánál, a kemoterápiával kezeltek 11 százalékánál mértek objektív daganatzsugorodást.

Mellékhatások gyakran jelentkeztek. Az alkalmazási előírás szerint a betegek mintegy 85 százalékánál bőrkiütés, 58 százalékánál hasmenés, 53 százalékánál pedig szájnyálkahártya-fekély alakult ki. A súlyos mellékhatások és a kezelés megszakítása ugyanakkor ritkább volt, mint kemoterápia mellett. A betegek beszámolói szerint a fájdalom rosszabbodása is számottevően később következett be.

Ezek az adatok viszonylag jó fizikai állapotú, pontosan egy korábbi kezelésen átesett betegcsoport átlagos eredményeit mutatják, ezért egyetlen beteg számára sem ígérnek azonos mértékű javulást. A követési idő mediánja 8,5 hónap volt, így a tartósabb, hosszú távú hatásról még gyűjtik az adatokat.

Európában még messze van a hozzáférés

Az FDA döntésének az EU-ban nincs joghatása. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2026 júliusában, a Cancer Medicines Pathfinder program keretében szakaszos értékelést indított: így már a teljes forgalomba hozatali kérelem beadása előtt vizsgálhatja a rendelkezésre álló adatokat.

Szeptember elejéig a nyilvános nyilvántartásban még nem jelent meg teljes kérelem, az EMA pedig nem közölt határidőt az esetleges engedélyezésre, és arra figyelmeztetett, hogy az eljárás teljes időtartamát „egyelőre nem lehet előre jelezni”. A daraxonrasib áprilisban ritka betegségek gyógyszereinek járó uniós minősítést is kapott hasnyálmirigyrák kezelésére. Ez szabályozási ösztönzőket jelent a fejlesztőnek, de nem azonos a forgalomba hozatali engedéllyel. Egy kedvező uniós döntés után is az egyes országok árképzési és támogatási eljárásai határoznák meg, mikor juthatnak hozzá ténylegesen a betegek.

A szigorú vizsgálat alapján a daraxonrasib a kemoterápiánál hosszabb túlélést biztosított azoknak a viszonylag jó fizikai állapotú betegeknek, akiknek az áttétes hasnyálmirigyrákja egy kezelés után tovább növekedett. Ugyanez a hatóanyag a tüdőrák korai vizsgálataiban 31–37 százalékos válaszarányt ért el, a III. fázisú kutatások pedig már folyamatban vannak. Preklinikai modellek több lehetséges rezisztenciamechanizmust is jeleznek, de egyelőre nem tudni, hogy ezeknek lesz-e érdemi szerepük a betegek kezelésében. Az európai engedélyezés és a nemzeti egészségügyi rendszereken keresztüli hozzáférés időpontja továbbra is nyitott.