Edycja cholesterolu: test na 90 osobach

Leczenie cholesterolu zwykle przypomina abonament: tabletka każdego dnia albo zastrzyk co kilka tygodni lub miesięcy. Eksperymentalna terapia edycji genu CTX310 ma wymagać tylko jednego wlewu. U czterech osób, które otrzymały najwyższą dawkę, po roku stężenie cholesterolu LDL, wiązanego z zatykaniem tętnic, było średnio o 52,5% niższe (NEJM). To pomiary krwi z niewielkiego, wczesnego badania. Nie mówią jeszcze, czy terapia zapobiega zawałom.

Roczny wynik nie jest nowością z tego tygodnia. CRISPR Therapeutics przedstawiła te dane w sierpniu (komunikat spółki). Doniesienia z końca września, w tym komunikat Cleveland Clinic, przypomniały ten rezultat, nie przynosząc nowych danych (ScienceDaily, To Vima).

Gen, który spowalnia usuwanie tłuszczów z krwi

Tłuszcze krążą we krwi w małych cząsteczkach. Enzymy rozkładają je, by organizm mógł je wykorzystać lub zmagazynować. Wątroba wytwarza białko ANGPTL3, które hamuje działanie tych enzymów. Mniej ANGPTL3 powinno przyspieszyć ten proces i obniżyć stężenie trójglicerydów, czyli innego rodzaju tłuszczu we krwi, oraz LDL (przegląd mechanizmu).

Pomysł opiera się na obserwacjach ludzi, a nie tylko na badaniach zwierząt laboratoryjnych. Osoby z naturalnymi wariantami genów wyłączającymi ANGPTL3 mają zwykle niższe stężenie tłuszczów we krwi i rzadziej chorują na chorobę wieńcową (Dewey i współpracownicy). To mocna wskazówka. Życie bez tego białka od urodzenia różni się jednak od jego wyłączenia w dorosłości, po latach podwyższonego cholesterolu.

CTX310 ma wyłączyć ten gen w wątrobie. Dwie małe, tłuszczowe cząsteczki, zwane nanocząstkami lipidowymi, przenoszą do komórek wątroby narzędzia potrzebne do edycji. Jednym jest przewodnik RNA, krótka sekwencja dopasowana do fragmentu genu ANGPTL3, działająca trochę jak hasło wyszukiwania. Drugim jest instrukcja wytworzenia Cas9, enzymu, który ma przeciąć DNA w miejscu wskazanym przez przewodnik (przegląd mechanizmu).

Komórka naprawia przecięte DNA. Naukowcy liczą na to, że po naprawie gen przestanie wytwarzać działające białko. Badanie nie śledziło bezpośrednio tego etapu; mierzyło zmiany we krwi.

Za głównym wynikiem stoją czterej pacjenci

CRISPR Therapeutics, spółka z siedzibą w szwajcarskim Zug, przeprowadziła pierwsze badanie przede wszystkim po to, by sprawdzić bezpieczeństwo terapii (komunikat spółki). Leczenie otrzymało 15 dorosłych, u których zaburzenia stężenia tłuszczów we krwi utrzymywały się mimo dostępnych leków. Kolejnym grupom podawano coraz większe dawki (pierwotne badanie). Nie było grupy placebo, a wszyscy uczestnicy wiedzieli, jakie leczenie otrzymali.

Średnia po roku ukrywa duże różnice między pacjentami. U czterech osób z grupy otrzymującej najwyższą dawkę stężenie LDL spadło o 24,4–84,2%, a stężenie białka ANGPTL3 zmniejszyło się średnio o 78,6% (HCPLive). Równoczesny spadek stężenia białka i tłuszczów wskazuje, że terapia zadziałała zgodnie z założonym mechanizmem (komentarz badawczy). Kardiolog Luke Laffin z Cleveland Clinic przestrzegł jednak, by średniej z czterech osób nie traktować jako miarodajnego oszacowania efektu (wywiad z Laffinem).

Edycja, która ma być trwała

W pierwotnym raporcie odnotowano dwa poważne zdarzenia wśród 15 uczestników. Jednym była przepuklina krążka międzykręgowego, drugim nagły zgon 179 dni po podaniu najniższej dawki. Badacze uznali, że żadne z nich nie miało związku z terapią (pierwotne badanie). Zmarły pacjent miał ciężką dziedziczną chorobę związaną z wysokim cholesterolem i wcześniej przechodził zabiegi kardiologiczne (TCTMD).

Piętnaście osób to za mało, by wykryć rzadkie powikłania, a rok obserwacji niewiele mówi o bezpieczeństwie terapii przez kolejne dekady. W tym przypadku ma to szczególne znaczenie: statynę można odstawić, a edycja DNA wątroby ma przetrwać dłużej niż cząsteczki, które dostarczyły ją do komórek. Badacze planują obserwować uczestników przez 15 lat (Cleveland Clinic za pośrednictwem ScienceDaily).

Kolejne badanie nadal obejmie pacjentów, u których trudno opanować zaburzenia lipidowe. Będzie jednoarmowe: wszyscy uczestnicy otrzymają terapię, bez grupy porównawczej. Do badania mają zostać włączone około 90 osób dorosłych, a zakończenie jego głównej fazy zaplanowano na czerwiec 2027 r. (ClinicalTrials.gov).

U czterech pacjentów z grupy otrzymującej najwyższą dawkę jeden wlew utrzymywał niższe stężenie LDL przez rok. Badanie nie pozwala stwierdzić, czy terapia zapobiega zawałom. Większe próby mają wykazać, czy tak jest i czy edycja DNA pozostaje bezpieczna przez cały okres swojego działania. To zadanie dla CRISPR Therapeutics i badaczy prowadzących kolejne badania.