DeepMind mapuje dziewięć miliardów zmian DNA

Ludzki genom liczy około trzech miliardów pozycji, z których każdą zajmuje jedna z czterech liter DNA. Zastąpienie dowolnej litery jedną z trzech pozostałych daje dziewięć miliardów możliwych wariantów jednonukleotydowych. Model AlphaGenome należącego do Google DeepMind przeanalizował wszystkie takie zmiany. Wyniki udostępniono 8 września w AlphaGenome Atlas: przeszukiwalnej bazie prognoz o objętości jednego petabajta, dostępnej bezpłatnie do badań niekomercyjnych (DeepMind; Nature).

Sama liczba wariantów robi wrażenie, lecz o wartości Atlasu przesądza zakres informacji przypisanych do każdej zmiany.

Gotowy katalog skutków każdej zamiany

Dla każdego z dziewięciu miliardów wariantów AlphaGenome analizuje nawet milion sąsiednich liter DNA. Następnie prognozuje wpływ zmiany na kilka procesów molekularnych: aktywność genów, składanie RNA, czyli wycinanie i łączenie fragmentów jego kopii przed wykorzystaniem przez komórkę, wiązanie białek oraz strukturę chromatyny, od której zależy stopień upakowania DNA. Prognozy uwzględniają różne tkanki i typy komórek. Jeden wpis zawiera średnio około 27 000 przewidywań należących do 11 kategorii (Nature; IEEE Spectrum).

Powstał więc katalog, w którym obliczenia wykonano z góry. Wcześniej badacz zainteresowany konkretnym wariantem musiał sam uruchomić model. DeepMind poniósł koszt obliczeniowy jednorazowo, dzięki czemu laboratoria pozbawione specjalistycznej infrastruktury mogą teraz sprawdzać wybrane zmiany za pośrednictwem portalu internetowego (DeepMind).

Surowym prognozom towarzyszy wskaźnik AVI. Łączy on przewidywania AlphaGenome dotyczące obszarów sterujących aktywnością genów z ocenami wpływu zmian na białka, przygotowanymi przez model AlphaMissense. W efekcie badacz otrzymuje jeden ranking potencjalnie istotnych wariantów. System wskazuje również, które elementy sekwencji i wyniki cząstkowe najmocniej wpłynęły na ocenę. Nie jest to jeszcze opis mechanizmu biologicznego, ale podpowiedź, gdzie warto rozpocząć poszukiwania (DeepMind).

Narzędzia oceniające warianty w skali całego genomu istniały już wcześniej. CADD od lat szereguje wszystkie możliwe zmiany pojedynczych liter DNA (publikacja CADD), a SpliceAI udostępnia gotowe prognozy zaburzeń składania RNA (Cell). Przewaga Atlasu polega na połączeniu podobnego zasięgu z analizą wielu procesów i rozróżnieniem tkanek. Zamiast samej wysokiej pozycji w rankingu badacz może zobaczyć, czy model przewiduje zaburzenie składania RNA w mózgu, czy zmianę aktywności genu we krwi.

Pierwsze testy nie zastępują niezależnej walidacji

W ramach współpracy towarzyszącej premierze z konsorcjum GREGoR działającym przy Broad Institute Atlas wskazał wariant położony głęboko wewnątrz genu DNM1, powiązanego z encefalopatią padaczkową. Według modelu zmiana miała tworzyć nieprawidłowe miejsce składania RNA aktywne w mózgu, a przez to potencjalnie wpływać na powstające białko. Laboratoryjny test potwierdził przewidywany skutek na poziomie RNA, co pomogło zaklasyfikować wariant jako prawdopodobnie chorobotwórczy (DeepMind). Nie dowodzi to jednak samo w sobie, że właśnie ta zmiana wywołuje chorobę w mózgu pacjenta.

Osobno zespół z Uniwersytetu w Exeter zastosował prognozy Atlasu do danych całogenomowych ponad 54 000 uczestników brytyjskiego Biobanku. Badacze wykryli więcej zależności między wariantami w obszarach regulujących geny a stężeniem białek we krwi niż w analizie porównawczej. W jednym regionie genomu ograniczyli listę kandydatów z 526 wariantów do czterech (DeepMind).

Takie zawężenie listy usprawnia selekcję zmian przeznaczonych do dalszych badań, ale nie rozstrzyga, czy cztery wskazane warianty rzeczywiście odpowiadają za różnice w poziomie białek. Wymaga to kolejnych eksperymentów. Oba badania powstały przy współpracy z DeepMind podczas premiery Atlasu, nie były więc niezależnymi testami przeprowadzonymi już po jego udostępnieniu.

Co Atlas potrafi ocenić, a czego nie obejmuje

Badacz DeepMind Žiga Avsec powiedział magazynowi „Fortune”, że model dobrze radzi sobie z wariantami wpływającymi na składanie RNA oraz promotorami, czyli obszarami w pobliżu początku genu, które sterują jego aktywnością. Może jednak pomijać inne skutki, zwłaszcza zmiany w enhancerach, a więc odległych fragmentach DNA regulujących pracę genów. Jak zaznaczył Avsec, wyników „nie należy traktować jako prawdy uniwersalnej” (Fortune).

Dziewięć miliardów pozycji w bazie obejmuje wszystkie możliwe zamiany pojedynczej litery w jednym referencyjnym zestawie sekwencji genomu. Atlas nie analizuje insercji i delecji, czyli dodawania lub usuwania fragmentów DNA, większych zmian strukturalnych ani wzajemnego oddziaływania wielu wariantów występujących w genomie konkretnego pacjenta (Nature).

Opis techniczny Atlasu ukazał się jako preprint i nie przeszedł jeszcze recenzji naukowej. Portal jest bezpłatny dla środowiska akademickiego. Dostęp komercyjny ma być oferowany za pośrednictwem Google Cloud, lecz jego ceny nie zostały ujawnione (DeepMind).

Najbardziej bezpośrednią korzyścią z Atlasu jest skrócenie etapu obliczeniowej selekcji. W badaniach nad chorobami rzadkimi sekwencjonowanie genomu często ujawnia dziesiątki podejrzanych wariantów, także w słabo poznanych obszarach DNA. Gotowe prognozy mogą pomóc szybciej zdecydować, którą zmianę poddać kosztownemu eksperymentowi.

Od rankingu do diagnozy pozostaje jednak długa droga. Każde wskazanie wymaga potwierdzenia w laboratorium i oceny klinicznej. AlphaGenome dostarcza hipotez; ich prawdziwość nadal muszą sprawdzić biolodzy i lekarze.