UE dopuszcza lek na adrenoleukodystrofię mózgową u chłopców

Chłopiec z mózgową postacią adrenoleukodystrofii może biegać, czytać i bawić się jak rówieśnicy, a rutynowy rezonans wykrywa u niego niewielkie uszkodzenie mózgu. U chłopców z tą rzadką chorobą dziedziczną taki wynik może teraz otworzyć drogę do leczenia. 21 września Komisja Europejska dopuściła do obrotu Nezglyal (leriglitazon), lek w tabletkach przeznaczony na ten wczesny etap (EMA).

Dlaczego lekarze badają chłopców, którzy wyglądają na zdrowych

Chorobę wywołuje wadliwy gen ABCD1. Prawidłowo działający pomaga komórkom usuwać określony rodzaj bardzo długołańcuchowych cząsteczek tłuszczu. Bez niego zaczynają się one gromadzić (konsensus).

Samo stwierdzenie wadliwego genu nie pozwala przewidzieć, kiedy w mózgu chłopca rozwinie się zapalenie; lekarze wciąż nie wiedzą, co je uruchamia. Gdy choroba wchodzi w tę fazę, zapalenie atakuje istotę białą, czyli włókna łączące obszary mózgu i otoczone osłonką izolacyjną. Stan chłopca może wtedy szybko się pogarszać (przegląd choroby).

Dlatego lekarze regularnie kontrolują chłopców. Międzynarodowe zalecenia przewidują pierwszy rezonans w wieku dwóch lat, badania co sześć miesięcy do ukończenia 12 lat, a później raz w roku (zalecenia).

Podczas rezonansu często podaje się gadolin, środek kontrastowy. Bariera krew–mózg zwykle nie przepuszcza go do tkanki mózgowej. Gdy w ognisku chorobowym trwa zapalenie, na jego brzegu bariera może stać się nieszczelna; kontrast przenika wtedy do tkanki i uwidacznia zmianę, jak wilgoć wychodząca z pęknięcia w ścianie.

Zmiana, która nie ulega wzmocnieniu po kontraście, jest widoczna, ale nie ma śladu takiego przecieku. Często odpowiada wcześniejszemu etapowi choroby, choć jej przebieg różni się między chłopcami. To właśnie do tej grupy skierowano Nezglyal.

Wskazanie obejmuje chłopców w wieku od dwóch do 12 lat, u których taka zmiana nie wzmacnia się po kontraście, a zaburzenia neurologiczne są niewielkie lub nie występują (EMA). Utrwalonym sposobem leczenia wczesnej choroby mózgu jest przeszczep komórek macierzystych. Może zatrzymać jej postęp, ale nie cofa już powstałych uszkodzeń, wiąże się z poważnym ryzykiem i jest dostępny tylko dla kwalifikujących się pacjentów (konsensus). Nezglyal poszerza wybór o lek doustny.

Siedmiu z dwudziestu chłopców

Podstawą decyzji były wyniki badania NEXUS, w którym leriglitazon podawano 23 chłopcom, bez grupy nieleczonej do porównania (rejestr NEXUS). Wśród 20 chłopców, dla których zebrano wystarczające dane, siedmiu, czyli 35%, osiągnęło punkt końcowy nazwany w badaniu „zatrzymaniem choroby” (EMA).

Oznaczało to stabilny stan w badaniu klinicznym i w rezonansie przez cały okres obserwacji albo do chwili przeszczepu. „Zatrzymanie” opisuje przerwę w postępie choroby, a nie naprawę mózgu.

Czy 35% to dobry wynik? Dane o nieleczonych chłopcach sugerują, że do takiego stanu doszłoby i tak około 10% z nich (EMA). Porównanie z wcześniejszymi danymi jest jednak mniej pewne niż równoległa obserwacja dwóch grup: dzieci, które wzięły udział w badaniu, mogły różnić się od tych ujętych w dawnych rejestrach.

Podział wyników pomaga wyjaśnić, dlaczego wskazanie jest wąskie. Według Medscape zatrzymanie choroby osiągnęło sześciu z dziewięciu chłopców ze zmianami niewzmacniającymi się po kontraście, wobec jednego z 11, u których zmiany już się wzmacniały. Liczebność obu grup była mała, ale wyniki wskazują na większą szansę powodzenia na wcześniejszym etapie.

Zgłaszane działania niepożądane to m.in. przyrost masy ciała, obrzęk powiek i obniżona liczba białych krwinek (EMA). Tak mała grupa pacjentów nie pozwala ocenić rzadkich ani późno ujawniających się szkód.

Zgoda nastąpiła po wcześniejszej odmowie dla szerszego wskazania; nowy wniosek, oparty na danych dotyczących dzieci, przekonał regulatorów (pharmaphorum). Lek dopuszczono „w wyjątkowych okolicznościach” — w trybie stosowanym przy bardzo rzadkich chorobach, gdy trudno zebrać pełny zestaw danych. Producent musi dostarczać dodatkowe informacje o bezpieczeństwie, prowadzić rejestr długoterminowej skuteczności i co roku przedstawiać aktualizacje (EMA).

Od hiszpańskiego laboratorium do niemieckiej apteki

Lek powstał na bazie badań publicznych. Jak opisuje „El País”, w 2010 r. zespół Aurory Pujol w IDIBELL-CIBERER wykazał, że pokrewny lek, pioglitazon, zmniejszał zapalenie mózgu u myszy. Instytut udzielił firmie Minoryx z Mataró licencji na patent, a spółka opracowała leriglitazon, który lepiej przenika do mózgu (El País).

Zgoda UE nie oznacza jeszcze, że lek trafi do aptek. Minoryx i jej partner handlowy przewidują, że pierwsza sprzedaż w Niemczech ruszy przed końcem 2026 r.; wejście na kolejne rynki będzie zależało od rozmów o cenie (komunikat). Każde państwo samo zdecyduje, czy lek będzie dostępny i czy zapłaci za jego stosowanie.

Dostęp pozostaje niepewny nawet w kraju, w którym lek opracowano. „El País” opisuje hiszpańskie dziecko leczone przez około trzy lata w ramach procedury współczucia, która pozwala udostępnić lek indywidualnie przed jego zatwierdzeniem. Nie potwierdzono jednak, by hiszpański system publiczny zdecydował się finansować terapię (El País).

Wskazanie do leczenia sprawia, że harmonogram rezonansów staje się bramą do terapii. Nezglyal może pomóc tylko chłopcom, u których zmianę wykryto, zanim zaczęła wzmacniać się po kontraście. Jego użyteczność w poszczególnych krajach będzie więc zależała od tego, czy chłopcy objęci opieką przechodzą regularne badania na czas. Rejestr Minoryx i wymagane przez EMA dalsze obserwacje pokażą, czy stabilność zaobserwowana u niewielkiej grupy dzieci utrzyma się w dłuższej perspektywie.