Novartis ujawnia niepowodzenia, ukrywa liczby

Obniżenie poziomu markera krwi, który badania genetyczne wiążą z chorobami serca, powinno teoretycznie zapobiegać zawałom. We wrześniu Novartis przekonał się jednak, że biologicznie przekonująca hipoteza nie musi znaleźć potwierdzenia w dużym badaniu klinicznym.

4 września Novartis ogłosił, że pelakarsen skutecznie obniżył poziom docelowego markera, ale nie przyniósł statystycznie istotnego spadku liczby zawałów, udarów, zgonów sercowo-naczyniowych i pilnych zabiegów na tętnicach wieńcowych, ocenianych łącznie. W badaniu Lp(a)HORIZON uczestniczyły 8 323 osoby (ClinicalTrials.gov). Kilka dni wcześniej koncern wstrzymał osiem badań klinicznych terapii komórkowej rapcabtagene autoleucel po śmierci trzech pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi wskutek tego samego powikłania zapalnego. W obu przypadkach Novartis nie ujawnił danych pozwalających rzetelnie ocenić skalę problemu.

Obiecujący trop genetyczny, brak korzyści klinicznej

Lipoproteina(a), czyli Lp(a), jest cząsteczką transportującą cholesterol, której stężenie zależy przede wszystkim od DNA. W odróżnieniu od zwykłego „złego” cholesterolu niemal nie reaguje na dietę, aktywność fizyczną ani standardowe leki. Badania genetyczne obejmujące duże populacje wykazały zależność między jej stężeniem a ryzykiem choroby wieńcowej: im więcej Lp(a), tym większe zagrożenie. To jeden z najlepiej potwierdzonych genetycznie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, dla którego nadal nie ma zatwierdzonego leczenia.

Pelakarsen ma ograniczać wytwarzanie Lp(a) w wątrobie. W badaniu II fazy z udziałem 286 osób obniżał jej stężenie, zależnie od dawki, nawet o 80%. Założenie było proste: jeżeli ta cząsteczka przyczynia się do rozwoju choroby, ograniczenie jej ilości powinno zmniejszyć liczbę powikłań.

Badanie Lp(a)HORIZON miało sprawdzić tę zależność na dużej grupie pacjentów. Objęło osoby po zawale, udarze lub z chorobą tętnic obwodowych, u których poziom Lp(a) przekraczał wysoki próg kwalifikacyjny. Konstrukcja badania dawała duże szanse na wykrycie korzyści rzędu 20%, zakładanej przez jego autorów. Mniejszy efekt mógł jednak nie osiągnąć istotności statystycznej, a więc nie dać wystarczającej pewności, że nie był dziełem przypadku.

W komunikacie zawierającym wstępne wyniki Novartis ograniczył się do stwierdzenia, że badanie nie osiągnęło głównego celu. Nie podał szacowanej skuteczności leku, marginesu niepewności, liczby zdarzeń ani osobnych rezultatów dla pacjentów z najwyższym stężeniem Lp(a). Ionis, firma, która opracowała cząsteczkę, przyznała, że spadek poziomu Lp(a) był „znacznie mniejszy” niż we wcześniejszych badaniach, ale również nie przedstawiła liczby. Jak zauważyli analitycy, niespełnienie głównego celu może oznaczać zarówno wynik nieznacznie poniżej progu istotności, jak i całkowity brak korzyści.

Niepowodzenie terapii wymierzonej w genetycznie potwierdzony czynnik ryzyka można wyjaśnić na kilka sposobów. Ryzyko wykrywane w badaniach genetycznych wynika z ekspozycji trwającej przez całe życie, jeszcze zanim rozwinie się choroba; uczestnicy HORIZON mieli już uszkodzone tętnice. Jedna z analiz genetycznych wskazuje ponadto, że uzyskanie odczuwalnej korzyści wieńcowej może wymagać bardzo głębokiego obniżenia poziomu Lp(a). Konkurencyjne leki Amgen (olpasiran) i Lilly (lepodisiran) silniej ograniczają ten marker i przechodzą własne badania oceniające wpływ na zdrowie pacjentów. Wynik Novartis podważa skuteczność pelakarsenu w zastosowanym schemacie i badanej populacji. O przyszłości całej grupy terapii zdecydują jednak dopiero skala tego niepowodzenia oraz rezultaty konkurencyjnych programów.

Trzy zgony bez informacji o liczbie leczonych

Wstrzymanie badań terapii komórkowej rodzi inny problem. Rapcabtagene autoleucel, czyli rap-cel, należy do terapii CAR-T: od pacjenta pobiera się komórki odpornościowe, genetycznie przeprogramowuje je tak, aby rozpoznawały określone białko na limfocytach B, a następnie podaje z powrotem. W chorobach autoimmunologicznych terapia ma usunąć komórki napędzające atak na własny organizm i umożliwić odbudowę układu odpornościowego.

Trzech pacjentów zmarło wskutek IEC-HS, znanego powikłania terapii CAR-T, w którym pobudzone komórki odpornościowe wywołują ciężką i samonapędzającą się reakcję zapalną. Brakuje podstawowej informacji: ilu pacjentów łącznie otrzymało terapię. Bez mianownika nie można obliczyć odsetka śmiertelnych zdarzeń ani miarodajnie porównać rap-cel z innymi produktami CAR-T. Novartis nie ujawnił ani liczby leczonych pacjentów, ani chorób, dawek i partii produkcyjnych związanych z przypadkami śmiertelnymi.

Dopuszczalne ryzyko terapii komórkowej zależy od ciężkości choroby, dostępności innych metod leczenia i spodziewanych korzyści. W chorobach autoimmunologicznych rachunek ten wygląda inaczej niż w zaawansowanym nowotworze, gdy pacjentowi pozostaje niewiele możliwości.

Na co zwrócić uwagę

W przypadku pelakarsenu pełny zestaw danych, który ma zostać przedstawiony na jednym z kongresów medycznych, pokaże, czy zabrakło niewiele do osiągnięcia celu, czy lek nie przyniósł żadnej korzyści. O przyszłości rap-cel zdecyduje natomiast analiza uwzględniająca łączną liczbę leczonych pacjentów. Dopiero ona pozwoli ocenić, czy badania mogą zostać wznowione. Novartis dysponuje liczbami potrzebnymi do interpretacji obu niepowodzeń, lecz dotąd ich nie udostępnił.