Tabletka niemal podwaja przeżycie w raku trzustki

Rozsiany rak trzustki pozostaje jednym z najtrudniejszych rozpoznań w onkologii. 26 sierpnia amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła daraksonrasib, tabletkę przyjmowaną raz dziennie. W badaniu III fazy mediana czasu przeżycia wyniosła 13,2 miesiąca wobec 6,7 miesiąca przy standardowej chemioterapii. Połowa chorych leczonych nowym preparatem żyła zatem dłużej niż 13,2 miesiąca, podczas gdy w grupie kontrolnej granicą było 6,7 miesiąca.

Do badania włączono pacjentów, u których choroba postępowała po jednej wcześniejszej linii leczenia. Decyzja FDA objęła jednak szerszą grupę: dorosłych z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej, a także chorych, którzy nie tolerują chemioterapii wielolekowej. Tej drugiej populacji nie badano bezpośrednio w części randomizowanej, dlatego skala korzyści może być w niej inna.

FDA określiła daraksonrasib jako „pierwszą w swojej klasie terapię celowaną przeciw przerzutowemu rakowi trzustki”. Lek opracowany przez Revolution Medicines będzie sprzedawany pod nazwą RASONQUE. Podstawą rejestracji było zakończone badanie III fazy, opublikowane w New England Journal of Medicine, a nie wynik pośredni czy wstępny sygnał skuteczności.

Dlaczego tak trudno było zablokować to białko

Za rozwój większości nowotworów trzustki odpowiadają mutacje białka KRAS. W prawidłowej komórce działa ono jak przełącznik: uruchamia sygnał wzrostu, po czym go wyłącza. Mutacja nowotworowa blokuje mechanizm w pozycji aktywnej, więc komórka stale otrzymuje polecenie wzrostu i podziału.

Problem rozpoznano już w latach 80., ale przez dekady nie udawało się stworzyć skutecznego leku. Powierzchnia KRAS jest wyjątkowo gładka i nie ma głębokich zagłębień, w których zazwyczaj mogą osadzać się cząsteczki terapeutyczne.

Przełom techniczny nastąpił w 2013 r., kiedy badacze odkryli ukrytą kieszeń w jednym wariancie białka, oznaczonym KRAS-G12C. Litera i liczba opisują konkretną zmianę w określonym miejscu białka. Odkrycie pozwoliło opracować zarejestrowane później leki, lecz działają one wyłącznie na tę odmianę mutacji. Warianty dominujące w raku trzustki, czyli G12D, G12V i G12R, nadal pozostawały poza ich zasięgiem.

Daraksonrasib omija to ograniczenie. Jak wynika z badania mechanizmu działania opublikowanego w 2024 r., najpierw łączy się z cyklofiliną A, białkiem powszechnie występującym w komórkach. Powstały kompleks wiąże następnie aktywne białko RAS i uniemożliwia mu przekazywanie sygnału wzrostowego. Lek wykorzystuje więc powierzchnię wspólną dla kilku wariantów RAS, a nie kieszeń charakterystyczną dla jednej mutacji. Dzięki temu może oddziaływać na odmiany najczęściej spotykane w guzach trzustki.

Co rzeczywiście wykazało badanie

W międzynarodowym badaniu RASolute 302 uczestniczyło 500 pacjentów, przydzielonych losowo do leczenia daraksonrasibem albo jednego z czterech standardowych schematów chemioterapii, wybranego przez lekarza. Wszyscy mieli przerzutowego raka trzustki postępującego po jednej wcześniejszej terapii. Ich stan ogólny pozwalał na samodzielną codzienną aktywność i wykonywanie lekkich zajęć.

W tej chorobie różnica między grupami okazała się duża. Wśród pacjentów z dominującą grupą mutacji RAS-G12 po roku żyło 53,3% leczonych daraksonrasibem i 18,7% otrzymujących chemioterapię. Współczynnik ryzyka zgonu wyniósł 0,40. Oznacza to, że szacowane ryzyko zgonu w dowolnym momencie obserwacji było w grupie nowego leku o około 60% niższe. Nie należy jednak utożsamiać tego wskaźnika z gwarancją wydłużenia życia każdego pacjenta o 60%.

Niezależni eksperci, którzy oceniali badania obrazowe bez wiedzy o zastosowanym leczeniu, stwierdzili obiektywne zmniejszenie guza u około 30% pacjentów przyjmujących daraksonrasib. W grupie chemioterapii odsetek ten wyniósł 11%.

Działania niepożądane występowały często. Według charakterystyki produktu wysypkę odnotowano u około 85% leczonych, biegunkę u 58%, a owrzodzenia jamy ustnej u 53%. Ciężkie powikłania oraz przypadki przerwania terapii zdarzały się jednak rzadziej niż przy chemioterapii. Pacjenci zgłaszali również późniejsze nasilenie bólu.

Wyniki opisują całą badaną populację, złożoną ze stosunkowo sprawnych chorych leczonych wcześniej dokładnie jedną linią terapii. Nie przesądzają o rezultacie u konkretnej osoby ani u pacjentów w gorszym stanie ogólnym. Mediana okresu obserwacji wyniosła 8,5 miesiąca, dlatego trwałość efektu w dłuższej perspektywie pozostaje przedmiotem oceny.

Europejscy pacjenci jeszcze poczekają

Decyzja FDA nie ma mocy prawnej w Unii Europejskiej. Europejska Agencja Leków (EMA) rozpoczęła etapową ocenę preparatu w lipcu 2026 r. w ramach programu Cancer Medicines Pathfinder. Pozwala on analizować dane jeszcze przed złożeniem pełnego wniosku o dopuszczenie leku do obrotu.

Na początku września w publicznych rejestrach nie było pełnego wniosku ani harmonogramu decyzji. EMA zastrzegła, że całkowitego czasu procedury „nie można jeszcze przewidzieć”. W kwietniu daraksonrasib uzyskał również unijny status leku sierocego w leczeniu raka trzustki. Status ten zapewnia producentowi zachęty regulacyjne dotyczące terapii rzadkich chorób, lecz nie jest pozwoleniem na sprzedaż.

Nawet pozytywna decyzja EMA nie oznaczałaby natychmiastowego dostępu dla polskich pacjentów. Po rejestracji na poziomie UE każde państwo osobno negocjuje cenę i decyduje o refundacji. To właśnie wynik tych negocjacji przesądziłby, kiedy i dla jakiej grupy chorych leczenie zostałoby sfinansowane ze środków publicznych.

W rygorystycznym badaniu daraksonrasib wydłużył życie stosunkowo sprawnych pacjentów, u których przerzutowy rak trzustki postępował po jednej wcześniejszej terapii. Wstępne badania tego samego preparatu w raku płuca wykazały odpowiedź na leczenie u 31–37% pacjentów, a badania III fazy są w toku. Modele przedkliniczne wskazują kilka możliwych mechanizmów nabywania oporności, ale nie wiadomo jeszcze, czy odegrają one istotną rolę u ludzi. Europejska rejestracja, a następnie cena i warunki refundacji, zdecydują o tym, czy wynik amerykańskiego badania przełoży się na realny dostęp do leczenia w Polsce.