Retatrutyd: 25% mniej masy ciała

Skuteczność leku na otyłość zależy także od tego, jak liczy się wynik. W pełnej pracy opublikowanej 29 września w „New England Journal of Medicine” osoby bez cukrzycy, które przyjmowały najwyższą dawkę eksperymentalnego leku Eli Lilly, retatrutydu, raz w tygodniu przez 80 tygodni, straciły średnio 25,0% wyjściowej masy ciała. W grupie placebo spadek wyniósł 3,9% (pełna praca w NEJM). To duży efekt jak na lek wciąż badany klinicznie. Lilly już wcześniej podała jednak z tego samego badania wyższą wartość.

W badaniu TRIUMPH-1, sponsorowanym przez Lilly, 2 339 dorosłych losowo przydzielono do cotygodniowych zastrzyków z 4, 9 lub 12 mg leku albo placebo (rejestr badania). Wszyscy mieli otyłość albo nadwagę i co najmniej jedno związane z masą ciała schorzenie. Losowy przydział sprawił, że grupy były na początku podobne, a grupa placebo pokazała, jaką część spadku masy można wiązać z samym udziałem w badaniu. Mniejsze dawki przyniosły mniejszy spadek, co dodatkowo przemawia za działaniem leku.

Skąd wyższy pierwszy wynik Lilly

21 maja Lilly podała, że przy najwyższej dawce uczestnicy stracili 28,3% masy ciała, a w grupie placebo 2,2% (majowy komunikat Lilly). Oba wyniki są poprawnymi szacunkami opartymi na tych samych danych, ale odpowiadają na różne pytania.

Wynik Lilly pochodzi z modelu pokazującego, co stałoby się, gdyby wszyscy uczestnicy pozostali przy przydzielonej dawce i nie sięgali po inne metody odchudzania. Główna wartość w pracy naukowej obejmuje natomiast wszystkich uczestników zgodnie z pierwotnym przydziałem do grupy. Uwzględnia więc także osoby, które przerwały zastrzyki albo w trakcie badania rozpoczęły inne leczenie odchudzające.

Pacjenci rzeczywiście przerywają leczenie, dlatego wynik 25,0% opisuje całą grupę przydzieloną do leku, a 28,3% — hipotetyczny przebieg terapii, gdyby wszyscy pozostali przy dawce. Żadna z tych wartości nie oznacza największego spadku masy u pojedynczej osoby ani wyniku po odjęciu efektu placebo (HCPLive).

Trzy sygnały hormonalne w jednej cząsteczce

Hormony można porównać do kluczy, a receptory — do zamków na powierzchni komórek. Gdy hormon pasuje do receptora, komórka reaguje na ten sygnał. Retatrutyd to jedna cząsteczka zaprojektowana tak, by aktywować trzy receptory naraz.

Dwa z nich reagują na hormony jelitowe GLP-1 i GIP, które organizm uwalnia po posiłku i które pomagają regulować poziom cukru we krwi. GLP-1 ogranicza też apetyt. Trzeci receptor wiąże glukagon — hormon, który zwykle sygnalizuje organizmowi uwolnienie zgromadzonego paliwa (Cell Metabolism).

Pomysł na dodanie sygnału glukagonu, oparty na wcześniejszych badaniach laboratoryjnych, zakłada, że może on skłonić organizm do większego zużycia zapasów, podczas gdy pozostałe dwa sygnały ograniczają ilość jedzenia. TRIUMPH-1 tego nie sprawdziło: uczestnicy otrzymywali wyłącznie pełną cząsteczkę, bez wersji pozbawionej sygnału glukagonu. Wniosek, jaką część spadku masy odpowiada za glukagon, pozostaje więc hipotezą opartą na wcześniejszych badaniach.

Koszt terapii i brakujące porównanie

Działania niepożądane nasilały się wraz z dawką. W majowym komunikacie Lilly podała, że nudności wystąpiły u 42,4% osób przyjmujących najwyższą dawkę i u 14,8% w grupie placebo. Leczenie przerwało z powodu dowolnego działania niepożądanego 11,3% uczestników z najwyższą dawką, wobec 4,9% w grupie placebo (majowy komunikat Lilly). Firma określiła najczęstsze dolegliwości żołądkowe jako na ogół łagodne lub umiarkowane.

Porównanie retatrutydu z tirzepatydem i semaglutydem, lekami najczęściej kojarzonymi dziś z farmakologicznym leczeniem otyłości, jest kuszące, ale TRIUMPH-1 zestawiło retatrutyd wyłącznie z placebo. Tirzepatyd i semaglutyd porównano bezpośrednio w osobnym badaniu SURMOUNT-5 (praca o SURMOUNT-5). Badania różniły się uczestnikami, czasem trwania i metodami, więc zestawianie ich wyników mogłoby prowadzić do błędnych wniosków.

TRIUMPH-1 mierzyło masę ciała tylko tak długo, jak uczestnicy przyjmowali zastrzyki. Po odstawieniu semaglutydu w przedłużonej obserwacji wcześniejszego badania część uczestników odzyskała znaczną część utraconej masy (przedłużona obserwacja STEP 1). To uzasadnia zbadanie odstawienia retatrutydu, ale nie przesądza, jaki będzie jego skutek. Badanie tej wielkości nie pozwala też wiarygodnie wykryć rzadkich działań niepożądanych.

Retatrutyd pozostaje lekiem eksperymentalnym. Lilly planuje złożyć wniosek o dopuszczenie go do obrotu w USA w pierwszym kwartale 2027 r. To plan firmy, a nie termin, od którego pacjenci będą mogli go otrzymać (Scientific American).

Badanie z grupą placebo pokazuje, że retatrutyd wyraźnie obniża masę ciała u osób bez cukrzycy. Nie rozstrzyga jednak, czy działa skuteczniej niż lek, który lekarze mogą już przepisywać. O tym, czy stanie się nowym punktem odniesienia, można mówić dopiero po bezpośrednim porównaniu z innymi terapiami i zbadaniu, co dzieje się po odstawieniu zastrzyków.