Liečbu cholesterolu otestujú na 90 ľuďoch

Liečba vysokého cholesterolu zvyčajne vyžaduje pravidelné dávky: tabletku každý deň alebo injekciu raz za niekoľko týždňov či mesiacov. Experimentálna génová terapia CTX310 má namiesto toho podobu jedinej infúzie. U štyroch ľudí, ktorí dostali najvyššiu dávku, bola hladina LDL cholesterolu, spájaného s upchávaním tepien, po roku v priemere o 52,5 % nižšia (NEJM). Sú to merania krvi z malej skorej štúdie; zatiaľ nehovoria, či liečba predchádza infarktom.

Výsledok nie je novinkou tohto týždňa. Spoločnosť CRISPR Therapeutics predstavila ročné údaje v auguste (oznámenie spoločnosti). Správy z konca septembra vrátane oznámenia Cleveland Clinic tento výsledok znovu opísali, nepriniesli však nový údaj (ScienceDaily, To Vima).

Gén, ktorý spomaľuje odbúravanie tukov

Tuky sa v krvi prenášajú v drobných časticiach. Enzýmy ich rozkladajú, aby ich telo mohlo využiť alebo uložiť. Pečeň tvorí bielkovinu ANGPTL3, ktorá činnosť týchto enzýmov tlmí. Ak bude tejto bielkoviny menej, enzýmy by mali pracovať rýchlejšie a znižovať hladinu triglyceridov, ďalšieho typu tukov v krvi, aj LDL (prehľad mechanizmu).

Podnetom neboli len pokusy na zvieratách, ale aj pozorovania ľudí. Tí, ktorí majú prirodzené varianty génu ANGPTL3, ktoré ho znefunkčňujú, mávajú nižšiu hladinu tukov v krvi a menej často ochorenie koronárnych tepien (Dewey a kolegovia). Je to silný náznak, no človek, ktorý túto bielkovinu nemá od narodenia, sa líši od človeka, u ktorého sa jej tvorba zastaví až v dospelosti, po rokoch zvýšeného cholesterolu.

CTX310 má vypnúť tento gén v pečeni. Dva nástroje do pečeňových buniek dopravia drobné tukové častice, takzvané lipidové nanočastice. Prvým je vodiaca RNA, krátka sekvencia navrhnutá tak, aby zodpovedala určitému úseku génu ANGPTL3, podobne ako vyhľadávací výraz. Druhým je návod na tvorbu Cas9, enzýmu, ktorý má prerezať DNA na mieste zodpovedajúcom tejto sekvencii (prehľad mechanizmu).

Bunka potom rez opraví. Vedci dúfajú, že opravený gén už nebude vytvárať funkčnú bielkovinu. Štúdia tento proces priamo nesledovala, merala iba zmeny v krvi.

Štyria pacienti určujú hlavné číslo

Spoločnosť CRISPR Therapeutics so sídlom vo švajčiarskom Zugu uskutočnila prvú štúdiu predovšetkým s cieľom overiť bezpečnosť (oznámenie spoločnosti). Liečbu v rastúcich dávkach dostalo 15 dospelých, ktorým poruchy hladiny tukov v krvi pretrvávali napriek dostupným liekom (pôvodná štúdia). Štúdia nemala placebo skupinu a každý účastník vedel, akú liečbu dostal.

Priemerný výsledok po roku zakrýva veľké rozdiely. U štyroch ľudí, ktorí dostali najvyššiu dávku, klesol LDL o 24,4 až 84,2 %; hladina bielkoviny ANGPTL3 sa znížila v priemere o 78,6 % (HCPLive). Keďže spolu s hladinou tukov klesla aj hladina tejto bielkoviny, zamýšľaný mechanizmus zrejme zafungoval (komentár výskumníkov). Kardiológ Luke Laffin z Cleveland Clinic varoval, že priemer štyroch ľudí ešte nemožno považovať za spoľahlivý odhad (rozhovor s Laffinom).

Úprava, ktorá má vydržať

Pôvodná štúdia zaznamenala u 15 účastníkov dve závažné udalosti. Jednou bol výhrez medzistavcovej platničky, druhou náhla smrť 179 dní po podaní najnižšej dávky. Výskumníci usúdili, že ani jedna udalosť nesúvisela s liečbou (pôvodná štúdia). Zomrelý človek mal závažné dedičné ochorenie spôsobujúce vysoký cholesterol a v minulosti podstúpil zákroky na srdci (TCTMD).

Pätnásť ľudí nestačí na odhalenie zriedkavej komplikácie a rok sledovania veľa nehovorí o rizikách v horizonte desaťročí. Pri tejto liečbe je to dôležité aj preto, že statín možno vysadiť, kým úprava DNA v pečeni má pretrvať aj po zániku častíc, ktoré ju dopravili. Výskumníci plánujú účastníkov sledovať 15 rokov (Cleveland Clinic cez ScienceDaily).

Nasledujúca štúdia sa zameria na pacientov, ktorým dostupná liečba nepomáha. Pôjde o štúdiu bez porovnávacej skupiny: liečbu dostanú všetci účastníci. Plánuje zaradiť približne 90 dospelých a jej hlavné ukončenie sa očakáva v júni 2027 (ClinicalTrials.gov).

U štyroch ľudí, ktorí dostali najvyššiu dávku, udržala jediná infúzia nižšiu hladinu LDL celý rok. Štúdia však nevie povedať, či liečba predchádza infarktom. Vo väčších štúdiách teraz bude na spoločnosti CRISPR Therapeutics a jej výskumníkoch, aby ukázali, či to dokáže a či úprava zostane bezpečná tak dlho, ako bude pretrvávať.