DeepMind zmapoval deväť miliárd zámen DNA

Ľudský genóm obsahuje približne tri miliardy pozícií. Na každej sa nachádza jedno zo štyroch písmen DNA. Ak ho nahradíme ktorýmkoľvek zo zvyšných troch, vznikne hypotetický variant. Celkovo tak možno vytvoriť deväť miliárd jednoduchých zámen. Google DeepMind teraz pomocou modelu AlphaGenome vyhodnotil každú z nich.

Výsledkom je AlphaGenome Atlas, ktorý DeepMind sprístupnil 8. septembra. Databáza s objemom jedného petabajtu umožňuje vyhľadávať predpovede modelu a na nekomerčný výskum je dostupná bezplatne (DeepMind; Nature).

Samotný počet variantov vyplýva z jednoduchej matematiky. Podstatné je, čo databáza o každom z nich ponúka.

Vopred spracovaný katalóg každej zámeny

Pri každej z deviatich miliárd zámen analyzuje AlphaGenome až milión okolitých písmen DNA. Model potom odhaduje, ako sa variant prejaví na viacerých úrovniach: pri aktivite génov, zostrihu RNA, väzbe proteínov či usporiadaní chromatínu v rôznych tkanivách a typoch buniek.

Zostrih RNA je proces, pri ktorom bunka upravuje kópiu genetickej informácie tak, aby ju mohla použiť. Chromatín zasa určuje, ako tesne je DNA zabalená, a tým ovplyvňuje jej dostupnosť pre bunkové mechanizmy. Jeden variant obsahuje v priemere približne 27 000 predpovedí v 11 kategóriách (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas funguje ako vopred vyplnená príručka. Doteraz musel výskumník, ktorý chcel preveriť konkrétny variant, spustiť model vo vlastnej réžii. DeepMind teraz potrebný výpočtový výkon vynaložil vopred, takže kandidátny variant si cez webový portál môže vyhľadať aj laboratórium bez špecializovanej infraštruktúry (DeepMind).

Spolu so základnými predpoveďami predstavil DeepMind aj skóre AVI. Do jedného poradia spája odhady AlphaGenome pre oblasti riadiace činnosť génov s hodnotením vplyvu na proteíny z modelu AlphaMissense. Atlas zároveň ukazuje, ktoré výstupy modelu a časti sekvencie mali na výsledné skóre najväčší vplyv. Takéto vysvetlenie ešte neopisuje biologický mechanizmus, výskumníkom však napovedá, kde ho majú hľadať (DeepMind).

Celogenómové hodnotenie variantov existovalo už pred Atlasom. Nástroj CADD dlhodobo zoraďuje všetky možné zámeny jedného písmena (štúdia o CADD). SpliceAI zasa ponúka vopred vypočítané odhady porúch zostrihu RNA (Cell).

Atlas spája podobne široký záber s údajmi pre konkrétne tkanivá a s viacerými druhmi molekulárnych výstupov. Výskumník tak nevidí iba vysoké skóre variantu. Môže zistiť aj to, či model očakáva narušenie zostrihu RNA v mozgovom tkanive alebo zmenu aktivity génu v krvi.

Prvé skúšky, nie nezávislé overenie

Pri uvedení Atlasu spolupracoval DeepMind s konzorciom GREGoR pri Broad Institute. Databáza označila variant ukrytý hlboko v géne DNM1, ktorý sa spája s epileptickou encefalopatiou. Podľa modelu by mohol v mozgu vytvoriť chybné miesto zostrihu RNA a zmeniť výsledný proteín.

Laboratórny test zostrihu podporil predpokladaný účinok na RNA, čo prispelo ku klasifikácii variantu ako pravdepodobne patogénneho (DeepMind). Test potvrdil predpoveď o zostrihu. Sám osebe však nedokázal, že tento variant spôsobuje ochorenie v mozgu pacienta.

Tím z Exeterskej univerzity použil predpovede Atlasu na celogenómové údaje viac ako 54 000 účastníkov projektu UK Biobank. V porovnaní s inou analýzou našiel viac súvislostí medzi variantmi v oblastiach riadiacich gény a hladinami bielkovín v krvi. V jednej časti genómu sa mu podarilo zúžiť zoznam kandidátov z 526 variantov na štyri (DeepMind).

Takéto zúženie pomáha určiť priority výskumu. Či však uvedené štyri varianty skutočne spôsobujú zmeny hladín bielkovín, musia potvrdiť ďalšie pokusy. Obe štúdie vznikli ako úvodné spolupráce s DeepMindom, nie ako nezávislé overenia po zverejnení Atlasu.

Čo Atlas hodnotí a čo nezachytí

Výskumník DeepMindu Žiga Avsec pre Fortune uviedol, že model dosahuje dobré výsledky pri variantoch ovplyvňujúcich zostrih RNA a promótory. Promótory sú oblasti pri začiatku génu, ktoré pomáhajú riadiť jeho aktivitu. Iné účinky však AlphaGenome môže prehliadnuť, najmä pri enhanceroch, teda vzdialenejších úsekoch DNA regulujúcich gény. Podľa Avseca by sa preto model „nemal považovať za univerzálnu pravdu“ (Fortune).

Deväť miliárd záznamov pokrýva všetky možné zámeny jedného písmena v jednej referenčnej zostave ľudského genómu. Atlas nezahŕňa vložené ani odstránené úseky DNA, väčšie štruktúrne prestavby či vzájomné pôsobenie viacerých variantov v genóme konkrétneho pacienta (Nature).

Technický opis Atlasu vyšiel ako preprint, takže zatiaľ neprešiel odborným recenzným konaním. Akademickí výskumníci môžu portál používať bezplatne. Komerčný prístup bude DeepMind poskytovať cez Google Cloud, pričom cenu nezverejnil (DeepMind).

Výskumníci vďaka Atlasu získavajú okamžitý prístup k vopred vypočítaným odhadom, ktoré im pomôžu rozhodnúť, ktorý variant majú otestovať ako ďalší. Pri skúmaní zriedkavých chorôb odhalí sekvenovanie genómu často desiatky kandidátnych variantov v slabo preskúmaných oblastiach. Rýchlejšie počítačové triedenie môže skrátiť cestu k správnemu laboratórnemu experimentu.

Pred zmenou diagnózy však musí každé takéto hodnotenie prejsť laboratórnym a klinickým overením. Model navrhuje hypotézy; ich platnosť preverujú biológovia a lekári.