Novartis priznal neúspechy, čísla však tají

Zníženie hladiny krvného ukazovateľa, ktorý genetické štúdie spájajú so srdcovými ochoreniami, by malo teoreticky predchádzať infarktom. V septembri však Novartis zistil, že biologická hypotéza a výsledok rozsiahleho klinického skúšania sa môžu rozchádzať.

Novartis 4. septembra oznámil, že pelacarsen síce úspešne znížil cieľový krvný ukazovateľ, no nepreukázal štatisticky významný pokles súhrnného ukazovateľa zahŕňajúceho infarkty, mozgové príhody, úmrtia z kardiovaskulárnych príčin a urgentné zákroky na srdcových tepnách. Do skúšania s názvom Lp(a)HORIZON sa zapojilo 8 323 ľudí (ClinicalTrials.gov). Niekoľko dní predtým firma pozastavila osem klinických skúšaní bunkovej terapie rapcabtagene autoleucel. Traja pacienti s autoimunitnými ochoreniami totiž zomreli na rovnakú zápalovú komplikáciu. V oboch prípadoch Novartis zatiaľ nezverejnil údaje potrebné na posúdenie toho, čo sa stalo.

Geneticky sľubný cieľ bez preukázaného klinického prínosu

Lipoproteín(a), skrátene Lp(a), je častica prenášajúca cholesterol, ktorej hladinu určuje prevažne DNA. Na rozdiel od bežného „zlého“ cholesterolu na ňu takmer nepôsobí strava, pohyb ani štandardné lieky. Genetické štúdie sledujúce veľké skupiny obyvateľov zistili medzi vysokou hladinou Lp(a) a ochorením koronárnych tepien vzťah závislý od dávky: s rastúcou hladinou sa zvyšuje aj riziko. Lp(a) tak patrí medzi geneticky najlepšie podložené rizikové faktory srdcovo-cievnych ochorení, proti ktorým zatiaľ neexistuje schválená liečba.

Pelacarsen má obmedziť tvorbu Lp(a) v pečeni. V druhej fáze klinického skúšania s 286 ľuďmi znížil podľa dávky hladinu Lp(a) až o 80 %. Predpoklad bol jednoduchý: ak táto častica prispieva k ochoreniu, jej potlačenie by malo znížiť počet závažných príhod.

Tento predpoklad preverovalo Lp(a)HORIZON na podstatne väčšej vzorke. Do skúšania zaradili ľudí, ktorí už prekonali infarkt, mozgovú príhodu alebo ochorenie periférnych tepien a zároveň mali hladinu Lp(a) nad vysokou prahovou hodnotou. Skúšanie bolo nastavené tak, aby s vysokou pravdepodobnosťou zachytilo očakávané zníženie rizika približne o 20 %. Menší účinok však mohol zostať pod hranicou štatistickej významnosti.

V predbežnom oznámení výsledkov firma uviedla iba to, že skúšanie nesplnilo hlavný cieľ. Nezverejnila odhad účinku lieku, mieru neistoty tohto odhadu, počty príhod ani osobitné výsledky pacientov s najvyššími hladinami Lp(a). Spoločnosť Ionis, ktorá molekulu vyvinula, označila pokles Lp(a) za „podstatne nižší“ než v skorších skúšaniach, no presný údaj neposkytla. Ako upozornili analytici, formulácia „nesplnilo hlavný cieľ“ môže označovať tesný neúspech aj úplnú neprítomnosť účinku.

Zníženie geneticky podmieneného rizikového faktora nemuselo pacientom pomôcť z viacerých dôvodov. Genetické riziko odráža celoživotné pôsobenie Lp(a), ktoré sa začína ešte pred vznikom ochorenia, kým v skúšaní HORIZON dostávali liečbu ľudia s už poškodenými tepnami. Jedna genetická analýza zároveň naznačila, že na dosiahnutie merateľného prínosu pre koronárne tepny môže byť potrebný veľmi výrazný pokles Lp(a). Konkurenčné lieky spoločností Amgen (olpasiran) a Lilly (lepodisiran) potláčajú Lp(a) výraznejšie a obe firmy už skúmajú ich vplyv na zdravotné výsledky. Neúspech oslabuje dôveru v pelacarsen pri použitom dávkovaní a v skúmanej skupine pacientov. O budúcnosti celého prístupu však rozhodne až veľkosť rozdielu oproti očakávaniam a výsledky ďalších skúšaní.

Tri úmrtia bez údaja o počte liečených

Pozastavenie skúšaní bunkovej terapie prináša iný problém. Rapcabtagene autoleucel, skrátene rap-cel, patrí medzi terapie CAR-T: pacientovi odoberú vlastné imunitné bunky, geneticky ich upravia tak, aby rozpoznávali konkrétnu bielkovinu na B bunkách, a potom ich vrátia do tela. Pri autoimunitných ochoreniach má terapia odstrániť imunitné bunky, ktoré útočia na vlastné tkanivá, a umožniť imunitnému systému, aby sa nanovo vybudoval.

Traja pacienti zomreli na IEC-HS, známu komplikáciu liečby CAR-T, pri ktorej aktivované imunitné bunky spustia prudkú zápalovú reakciu, ktorá následne zosilňuje samu seba. Chýba však rozhodujúci údaj: koľko pacientov dostalo terapiu celkovo. Bez neho nemôže nikto mimo Novartisu vypočítať podiel smrteľných komplikácií ani ho zmysluplne porovnať s inými terapiami CAR-T. Novartis nezverejnil celkový počet liečených ani informácie o tom, ktorých ochorení, dávok či výrobných šarží sa prípady týkali.

Prijateľná miera rizika bunkovej terapie závisí od závažnosti ochorenia, dostupných možností liečby a očakávaného prínosu. Pri autoimunitných ochoreniach preto vychádza tento pomer podstatne inak než pri pokročilej rakovine, keď majú pacienti len málo ďalších možností.

Čo sledovať

Pri pelacarsene ukáže úplný súbor údajov, ktorý má firma predstaviť na zatiaľ nešpecifikovanom lekárskom kongrese, či išlo o tesný alebo jednoznačný neúspech. Pri rap-cel bude o prípadnom obnovení programu rozhodovať analýza zohľadňujúca celkový počet liečených pacientov. V oboch prípadoch potrebné čísla existujú. Firmy ich však zatiaľ nezverejnili.