Retatrutid znížil hmotnosť o 25 %; porovnanie chýba

Ľudia bez cukrovky, ktorí si raz týždenne podávali najvyššiu dávku experimentálneho lieku retatrutid od Eli Lilly, schudli za 80 týždňov v priemere o 25,0 % svojej pôvodnej hmotnosti. V skupine s placebom to bolo 3,9 %. Vyplýva to z úplnej štúdie, ktorú 29. septembra zverejnil časopis New England Journal of Medicine (štúdia v NEJM). Na liek, ktorý sa ešte len testuje, ide o výrazný výsledok. Je však nižší než číslo, ktorým Lilly tú istú štúdiu predstavila začiatkom roka.

Štúdia TRIUMPH-1, ktorú sponzorovala Lilly, náhodne rozdelila 2 339 dospelých do skupín. Účastníci si raz týždenne podávali 4, 9 alebo 12 miligramov lieku, prípadne placebo (registrácia štúdie). Všetci mali obezitu alebo nadváhu a aspoň jedno ochorenie súvisiace s hmotnosťou. Keďže o zaradení do skupiny rozhodoval náhodný výber, skupiny boli na začiatku podobné. Skupina s placebom ukazuje, koľko hmotnosti ľudia stratia aj bez účinnej látky, keď sa zúčastnia štúdie. Nižšie dávky priniesli menší úbytok, čo posilňuje záver, že za výsledkom stojí liek.

Prečo Lilly najprv uviedla vyššie číslo

Lilly 21. mája uviedla, že pri najvyššej dávke dosiahol priemerný úbytok hmotnosti 28,3 %, oproti 2,2 % pri placebe (májové oznámenie Lilly). Obe čísla sú platnými odhadmi z tých istých dát, odpovedajú však na odlišné otázky.

Údaj Lilly vychádza z modelového scenára „čo keby“. Odhaduje priemerný úbytok v prípade, že by každý účastník zostal pri pridelenej dávke a nezačal užívať inú liečbu na chudnutie. Hlavný výsledok v štúdii naopak zahŕňa všetkých ľudí podľa skupiny, do ktorej ich pôvodne zaradili. Počítajú sa teda aj tí, ktorí si prestali podávať injekcie alebo počas štúdie pridali inú liečbu.

Pacienti liečbu niekedy vysadia, preto 25,0 % opisuje výsledok celej skupiny, ktorej liek pridelili, zatiaľ čo 28,3 % predstavuje modelovaný výsledok tejto skupiny za ideálnych podmienok. Ani jedno číslo neukazuje najväčší úbytok u jednotlivca a pri 25,0 % sa od výsledku neodpočítava účinok placeba (HCPLive).

Tri hormonálne signály v jednej molekule

Hormóny si možno predstaviť ako kľúče a receptory ako zámky na povrchu buniek. Keď správny kľúč zámkom otočí, bunka zareaguje na signál. Retatrutid je jediná molekula navrhnutá tak, aby naraz aktivovala tri takéto zámky.

Dva z nich patria hormónom GLP-1 a GIP, ktoré telo uvoľňuje po jedle a ktoré pomáhajú regulovať hladinu cukru v krvi. GLP-1 zároveň tlmí chuť do jedla. Tretím zámkom je receptor glukagónu, hormónu, ktorý telu za bežných okolností signalizuje, aby uvoľnilo uložené zásoby energie (Cell Metabolism).

Zmyslom pridania glukagónu, ktorý vychádza zo staršieho laboratórneho výskumu, je podporiť využívanie energetických zásob v tele, zatiaľ čo ďalšie dva signály znižujú príjem potravy. Štúdia TRIUMPH-1 túto myšlienku netestovala: účastníci dostávali iba celú molekulu, nie jej verziu bez signálu glukagónu. Aký podiel na úbytku hmotnosti má glukagón, tak zostáva odhadom založeným na skoršom výskume.

Nežiaduce účinky a chýbajúce priame porovnanie

Nežiaduce účinky boli častejšie pri vyšších dávkach. Podľa májového oznámenia Lilly malo nevoľnosť 42,4 % účastníkov s najvyššou dávkou oproti 14,8 % pri placebe. Liečbu pre nežiaduce účinky akéhokoľvek druhu ukončilo 11,3 % ľudí v skupine s najvyššou dávkou a 4,9 % v skupine s placebom (májové oznámenie Lilly). Spoločnosť uviedla, že najčastejšie žalúdočné ťažkosti boli väčšinou mierne až stredne závažné.

Je lákavé porovnávať retatrutid s tirzepatidom a semaglutidom, najznámejšími liekmi, ktoré sa dnes predpisujú na chudnutie. TRIUMPH-1 ho však porovnávala iba s placebom. Tirzepatid a semaglutid sa stretli v samostatnej štúdii SURMOUNT-5 (štúdia SURMOUNT-5). Líšili sa v nej účastníci, dĺžka aj metódy, preto by porovnanie jej výsledkov s TRIUMPH-1 mohlo viesť k zavádzajúcim záverom.

V štúdii TRIUMPH-1 sa hmotnosť merala len počas obdobia, keď si ľudia podávali injekcie. Účastníci v predĺžení staršej štúdie semaglutidu po ukončení liečby opäť výrazne pribrali (predĺženie štúdie STEP 1). To je dôvod skúmať, čo sa stane po vysadení retatrutidu, nie predpoveď jeho účinku. Štúdia tejto veľkosti navyše nedokáže spoľahlivo zachytiť zriedkavé nežiaduce účinky.

Retatrutid je stále vo fáze klinického skúšania. Lilly plánuje požiadať o schválenie lieku v USA v prvom štvrťroku 2027. Je to plán spoločnosti, nie termín, odkedy ho budú môcť užívať pacienti (Scientific American).

Táto štúdia s placebom potvrdzuje, že retatrutid vedie k výraznému úbytku hmotnosti u ľudí bez cukrovky. Zatiaľ sa však netestovalo, či účinkuje lepšie než lieky, ktoré lekári už môžu predpisovať. Označiť ho za nový štandard bude možné až po priamom porovnaní s týmito liekmi a po štúdii, ktorá ukáže, čo sa stane po ukončení injekčnej liečby.