Gensko urejanje holesterola čaka preizkus na 90 ljudeh

Zdravljenje za znižanje holesterola je navadno dolgotrajno: bolnik vsak dan vzame tableto ali pa si vsakih nekaj tednov oziroma mesecev vbrizga zdravilo. Eksperimentalna genska terapija CTX310 namesto tega uporablja enkratno infuzijo. Pri štirih ljudeh, ki so prejeli največji odmerek, je bila raven LDL-holesterola, povezanega z zamašitvami arterij, po enem letu v povprečju 52,5 odstotka nižja (NEJM). Gre za meritve krvi iz majhne zgodnje raziskave, ki še ne povedo ničesar o srčnih infarktih.

Rezultat sam po sebi ni nov. CRISPR Therapeutics je podatke po enem letu predstavila avgusta (posodobitev družbe). Septembrski članki, med njimi objava Cleveland Clinic, so ugotovitev povzeli, niso pa prinesli novih podatkov (ScienceDaily, To Vima).

Gen, ki upočasnjuje razgradnjo maščob

Maščobe po krvi krožijo v drobnih delcih. Encimi te delce razgrajujejo, da jih telo lahko uporabi ali shrani. Jetra proizvajajo beljakovino ANGPTL3, ki zavira delovanje teh encimov. Če je beljakovine manj, naj bi encimi delovali hitreje, raven trigliceridov, druge vrste maščobe v krvi, in LDL pa bi se znižala (pregled mehanizma).

Zamisel temelji tudi na podatkih o ljudeh, ne le na poskusih na živalih. Ljudje z naravnimi različicami gena, ki onesposobijo ANGPTL3, imajo praviloma manj maščob v krvi in redkeje koronarno bolezen (Dewey in sodelavci). To je pomemben namig, vendar ni enako, če človeku beljakovina manjka od rojstva ali pa jo izgubi šele v odraslosti, po letih povišanega holesterola.

CTX310 naj bi v jetrih izklopila ta gen. V jetrne celice dve orodji dostavijo drobni maščobni delci, imenovani lipidni nanodelci. Prvo orodje je vodilna RNA, kratko zaporedje, zasnovano tako, da se ujema z določenim delom gena ANGPTL3, podobno kot iskalni niz. Drugo vsebuje navodilo za izdelavo encima Cas9, ki naj bi prerezal DNK na mestu, ki ga prepozna vodilna RNA (pregled mehanizma).

Celica nato popravi prerezano DNK. Raziskovalci upajo, da popravljeni gen ne bo več tvoril delujoče beljakovine. V raziskavi tega koraka niso spremljali neposredno, temveč so merili spremembe v krvi.

Glavno številko določajo štirje bolniki

Družba CRISPR Therapeutics s sedežem v švicarskem Zugu je prvo raziskavo zasnovala predvsem za preverjanje varnosti (posodobitev družbe). Naraščajoče odmerke je prejelo 15 odraslih, pri katerih so motnje krvnih maščob vztrajale kljub razpoložljivim zdravilom (prvotna raziskava). Raziskava ni imela skupine, ki bi prejemala placebo, vsi udeleženci pa so vedeli, katero zdravljenje so prejeli.

Povprečje po enem letu prikrije velike razlike. Pri štirih udeležencih z najvišjim odmerkom se je LDL znižal za 24,4 do 84,2 odstotka, raven beljakovine ANGPTL3 pa je v povprečju upadla za 78,6 odstotka (HCPLive). Sočasni padec ravni beljakovine in maščob kaže, da se je odzval predvideni mehanizem delovanja (komentar raziskovalcev). Kardiolog Luke Laffin iz Cleveland Clinic je opozoril, da povprečja štirih ljudi še ne moremo šteti za zanesljivo oceno učinka (intervju z Laffinom).

Sprememba, ki naj bi bila trajna

V prvotnem poročilu so pri 15 udeležencih zabeležili dva resna dogodka: hernijo medvretenčne ploščice in nenadno smrt 179 dni po najnižjem odmerku. Raziskovalci so presodili, da z zdravljenjem nista bila povezana (prvotna raziskava). Oseba, ki je umrla, je imela hudo dedno bolezen, povezano s holesterolom, in je že prestala posege na srcu (TCTMD).

Petnajst ljudi je premalo, da bi raziskava razkrila redke zaplete, enoletno spremljanje pa malo pove o varnosti v več desetletjih. Pri tej terapiji je to še posebej pomembno: statin lahko bolnik preneha jemati, sprememba DNK v jetrih pa naj bi trajala dlje od nanodelcev, ki so jo dostavili. Raziskovalci nameravajo udeležence spremljati 15 let (Cleveland Clinic prek ScienceDaily).

Naslednja raziskava bo še naprej usmerjena v bolnike, ki jih je težko zdraviti. Zasnovana je kot raziskava z eno samo skupino: vsi odrasli udeleženci z motnjami, odpornimi proti zdravljenju, bodo prejeli terapijo, primerjalne skupine pa ne bo. Načrtujejo vključitev približno 90 ljudi, glavni del raziskave pa naj bi se končal junija 2027 (ClinicalTrials.gov).

Pri štirih udeležencih, ki so prejeli najvišji odmerek, je po eni infuziji raven LDL ostala nižja še po enem letu. Raziskava ne more povedati, ali to preprečuje srčne infarkte. V večjih raziskavah morata CRISPR Therapeutics in njeni raziskovalci zdaj pokazati, ali zdravljenje preprečuje infarkte in ali trajna genska sprememba ostane varna toliko časa, kolikor traja.