DeepMind popisal devet milijard zamenjav DNK

Človeški genom vsebuje približno tri milijarde mest, na vsakem pa je ena od štirih črk DNK. Če posamezno črko zamenjamo s katero od preostalih treh, dobimo devet milijard možnih enojnih nukleotidnih različic. Google DeepMind je z modelom AlphaGenome zdaj analiziral prav vse. Rezultati, objavljeni 8. septembra v zbirki AlphaGenome Atlas, sestavljajo petabajt veliko podatkovno zbirko napovedi, po kateri je mogoče iskati in je za nekomercialne raziskave dostopna brezplačno (DeepMind; Nature).

Izračun je preprost. Vrednost zbirke je v podatkih, ki jih vsebuje vsak zapis.

Vnaprej pripravljena zbirka za vsako zamenjavo

AlphaGenome pri vsaki od devetih milijard zamenjav upošteva do milijon okoliških črk DNK ter napove njen vpliv na več molekularnih procesov. Med njimi so dejavnost genov, spajanje RNK, pri katerem celica kopijo RNK razreže in znova sestavi, vezava beljakovin ter zgradba kromatina, ki določa, kako tesno je DNK zapakirana. Napovedi zajemajo različna tkiva in tipe celic. Posamezen zapis vsebuje v povprečju približno 27.000 napovedi, razvrščenih v 11 kategorij (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas je mogoče razumeti kot vnaprej izpolnjen priročnik. Raziskovalec, ki je želel preveriti posamezno različico, je moral prej model zagnati sam. DeepMind je računsko zahtevno delo opravil vnaprej, zato lahko zdaj tudi laboratorij brez specializirane infrastrukture prek spletnega portala preveri katerokoli možno različico (DeepMind).

DeepMind je ob surovih napovedih uvedel še oceno AVI. Ta združuje napovedi modela AlphaGenome o območjih, ki uravnavajo delovanje genov, in presojo modela AlphaMissense o učinkih na ravni beljakovin ter jih pretvori v enotno razvrstitev. Atlas pokaže tudi, kateri izidi modela in katere značilnosti zaporedja so najbolj vplivali na oceno. Takšna razlaga še ne razkrije biološkega mehanizma, raziskovalcu pa nakaže, kje naj ga išče (DeepMind).

Ocenjevanje različic po celotnem genomu ni novo. CADD že dolgo razvršča vse možne zamenjave ene črke (članek o CADD), SpliceAI pa ponuja vnaprej izračunane napovedi motenj pri spajanju RNK (Cell). Atlas takšen obseg povezuje s podrobnostmi za posamezna tkiva in več vrstami molekularnih meritev. Raziskovalec zato ne izve zgolj, da je določena različica uvrščena visoko, temveč tudi, ali naj bi vplivala na spajanje RNK v možganih ali spreminjala izražanje genov v krvi.

Prvi preizkusi še niso neodvisna potrditev

Atlas je v okviru začetnega sodelovanja s konzorcijem GREGoR pri Broad Institute opozoril na različico globoko v genu DNM1, povezanem z epileptično encefalopatijo. Model je napovedal, da različica ustvari nenormalno mesto spajanja RNK, dejavno v možganih, in bi zato lahko spremenila nastalo beljakovino. Laboratorijski preizkus spajanja je napovedani učinek na RNK podprl, kar je prispevalo k razvrstitvi različice kot verjetno patogene (DeepMind). Preizkus je potrdil napoved o spajanju, sam pa ni dokazal, da različica povzroča bolezen v bolnikovih možganih.

Skupina z Univerze v Exeterju je napovedi Atlasa ločeno uporabila pri analizi celotnih genomov več kot 54.000 udeležencev britanske biobanke UK Biobank. Raziskovalci so v primerjavi z drugo analizo odkrili več povezav med različicami v regulatornih območjih genov in ravnmi beljakovin v krvi. Na enem območju genoma so izbor zožili s 526 možnih različic na štiri (DeepMind). S tem so določili prednostne kandidatke za nadaljnje raziskave, niso pa dokazali, da prav te štiri različice povzročajo spremembe ravni beljakovin. To bodo morali pokazati dodatni preizkusi. Obe raziskavi sta nastali v okviru začetnega sodelovanja z DeepMindom, zato še ne pomenita neodvisne potrditve po objavi Atlasa.

Kaj Atlas razvršča in česa ne zajema

DeepMindov raziskovalec Žiga Avsec je za Fortune povedal, da se model dobro obnese pri različicah, ki vplivajo na spajanje RNK in promotorje, torej območja ob začetku gena, ki pomagajo uravnavati njegovo dejavnost. Slabše lahko zazna druge učinke, zlasti pri ojačevalcih, bolj oddaljenih odsekih DNK, ki prav tako uravnavajo gene. Po Avščevih besedah modela »ne bi smeli obravnavati kot univerzalno resnico« (Fortune).

Devet milijard zapisov zajema vse možne zamenjave ene črke v enem referenčnem sestavu človeškega genoma. Atlas ne obravnava vstavitev in izbrisov delov DNK, strukturnih preureditev genoma ali medsebojnega delovanja več različic v genomu posameznega bolnika (Nature).

Tehnični opis Atlasa je objavljen kot prednatis in še ni prestal strokovnega pregleda. Akademski uporabniki lahko portal uporabljajo brezplačno, komercialni dostop pa bo Google ponudil prek storitve Google Cloud. Cene še ni razkril (DeepMind).

Atlas raziskovalcem omogoča takojšen dostop do vnaprej izračunanih napovedi, s katerimi lahko določijo, katero različico je smiselno najprej preveriti v laboratoriju. Pri raziskovanju redkih bolezni sekvenciranje genoma pogosto odkrije več deset možnih različic na slabo raziskanih območjih, zato bi hitrejša računalniška triaža lahko skrajšala pot do ustreznega poskusa. Preden bi takšne razvrstitve lahko vplivale na diagnozo, jih bodo morali potrditi laboratorijski in klinični podatki. Model postavlja hipoteze, biologi in zdravniki pa preverjajo, ali držijo.