Novartis razkriva zaplete, številk še ne

Znižanje krvnega označevalca, ki ga genetske raziskave povezujejo s srčnimi boleznimi, bi moralo preprečevati srčne infarkte. Novartis je septembra ugotovil, da biološko prepričljiva domneva in rezultati obsežnega kliničnega preskušanja ne vodijo nujno do istega sklepa.

Novartis je 4. septembra sporočil, da je pelakarsen uspešno znižal ciljni krvni označevalec, ni pa statistično značilno zmanjšal sestavljenega srčno-žilnega izida, ki je zajemal srčne infarkte, možganske kapi, smrti zaradi srčno-žilnih bolezni in nujne posege na koronarnih arterijah. V preskušanju Lp(a)HORIZON je sodelovalo 8.323 ljudi (ClinicalTrials.gov). Le nekaj dni prej je družba začasno ustavila osem kliničnih preskušanj celičnega zdravljenja rapcabtagene autoleucel, potem ko so trije bolniki z avtoimunskimi boleznimi umrli zaradi istega vnetnega zapleta. Novartis v nobenem od obeh primerov še ni objavil podatkov, brez katerih rezultatov ni mogoče zanesljivo presoditi.

Genetsko obetavna tarča brez dokazane klinične koristi

Lipoprotein(a) oziroma Lp(a) je delec, ki prenaša holesterol, njegovo raven pa večinoma določa dedni zapis. V nasprotju z običajnim »slabim« holesterolom se na prehrano, telesno dejavnost in standardna zdravila odziva le malo. Genetske raziskave na velikih populacijah so pokazale od odmerka odvisno povezavo med povišanim Lp(a) in koronarno boleznijo, zato velja za enega genetsko najbolje potrjenih dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni, za katerega še ni odobrenega zdravljenja.

Pelakarsen naj bi zmanjšal nastajanje Lp(a) v jetrih. V preskušanju II. faze z 286 udeleženci je njegovo raven glede na odmerek znižal za do 80 odstotkov. Izhodiščna domneva je bila preprosta: če delec prispeva k razvoju bolezni, bi moralo njegovo znižanje zmanjšati tudi število srčno-žilnih dogodkov.

Preskušanje Lp(a)HORIZON je to domnevo preverilo na veliki skupini bolnikov. Vanj so vključili ljudi, ki so že preživeli srčni infarkt ali možgansko kap oziroma so imeli periferno arterijsko bolezen, njihova raven Lp(a) pa je presegala visoko določeni prag. Preskušanje so zasnovali tako, da bi z veliko verjetnostjo zaznalo približno 20-odstotno zmanjšanje tveganja, kakršno so pričakovali načrtovalci; manjša korist bi lahko ostala brez statistične značilnosti.

Novartis je v prvem sporočilu o rezultatih navedel le, da preskušanje ni doseglo primarnega opazovanega dogodka. Družba ni razkrila ocene učinka zdravila, stopnje negotovosti te ocene, števila dogodkov ali ločenih rezultatov za bolnike z najvišjimi ravnmi Lp(a). Ionis, ki je razvil učinkovino, je sporočil, da je bilo znižanje Lp(a) »občutno manjše« kot v prejšnjih raziskavah, vendar ni navedel številke. Kot so opozorili analitiki, lahko nedoseženi cilj pomeni tako rezultat tik pod pragom statistične značilnosti kot popolno odsotnost učinka.

Možnih razlag, zakaj znižanje genetsko povezanega dejavnika ni prineslo klinične koristi, je več. Genetsko tveganje odraža vseživljenjsko izpostavljenost, ki se začne še pred nastankom bolezni, medtem ko so v preskušanju HORIZON zdravili bolnike z že poškodovanimi arterijami. Genetska analiza je poleg tega nakazala, da bi bilo treba za pomembno zmanjšanje tveganja za koronarno bolezen raven Lp(a) znižati zelo izrazito. Konkurenčni zdravili podjetij Amgen (olpasiran) in Lilly (lepodisiran) dosegata globlje znižanje, njun klinični učinek pa preverjajo v ločenih preskušanjih. Rezultat zmanjšuje zaupanje v pelakarsen pri uporabljenem režimu zdravljenja in izbrani skupini bolnikov, usoda širšega pristopa zdravljenja z zniževanjem Lp(a) pa bo odvisna od dejanske velikosti odstopanja in rezultatov prihodnjih preskušanj.

Tri smrti brez podatka o številu zdravljenih

Začasna ustavitev preskušanj celičnega zdravljenja odpira drugačno vprašanje. Rapcabtagene autoleucel oziroma rap-cel je zdravljenje s celicami CAR-T: bolniku odvzamejo lastne imunske celice, jih gensko preoblikujejo tako, da prepoznajo določeno beljakovino na celicah B, nato pa jih vnesejo nazaj v telo. Pri avtoimunskih boleznih želijo s tem odstraniti imunske celice, ki poganjajo napad na lastno telo, in imunskemu sistemu omogočiti, da se obnovi.

Trije bolniki so umrli zaradi IEC-HS, znanega zapleta zdravljenja s celicami CAR-T, pri katerem aktivirane imunske celice sprožijo hud vnetni odziv, ki se nato sam krepi. Novartis ni razkril ključnega podatka: koliko bolnikov je zdravljenje prejelo skupaj. Brez tega ni mogoče izračunati deleža smrtnih zapletov ali ga smiselno primerjati z drugimi zdravili CAR-T. Družba ni navedla niti skupnega števila zdravljenih niti bolezni, odmerkov ali proizvodnih serij, povezanih s smrtnimi primeri.

Sprejemljiva raven tveganja pri celičnem zdravljenju je odvisna od resnosti bolezni, razpoložljivih možnosti zdravljenja in pričakovane koristi. Pri avtoimunskih boleznih je to razmerje bistveno drugačno kot pri napredovalem raku, kjer imajo bolniki pogosto le malo drugih možnosti.

Kaj bo treba spremljati

Pri pelakarsenu bodo celotni podatki, ki jih je Novartis napovedal za še nedoločen medicinski kongres, pokazali, ali je zdravilo cilj zgrešilo le za malo ali pa je bil neuspeh nedvoumen. Pri rap-celu bo šele analiza, ki bo upoštevala skupno število zdravljenih bolnikov, omogočila presojo, ali se program lahko nadaljuje. V obeh primerih podatki, potrebni za razumevanje rezultatov, obstajajo, vendar jih družba še ni objavila.