Retatrutid zmanjšal težo za 25 %; primerjava še manjka

Ljudje brez sladkorne bolezni, ki so si enkrat na teden injicirali najvišji odmerek eksperimentalnega zdravila retatrutid družbe Eli Lilly, so v 80 tednih v povprečju izgubili 25,0 odstotka izhodiščne telesne mase. V skupini s placebom je bil padec 3,9 odstotka, kaže celotna raziskava, objavljena 29. septembra v New England Journal of Medicine (članek v NEJM). Za zdravilo, ki je še v preskušanju, je to velik učinek, vendar je manjši od odmevnejše številke, ki jo je Lilly iz iste raziskave objavil že v začetku leta.

V raziskavi TRIUMPH-1, ki jo je sponzorirala družba Lilly, so 2.339 odraslih naključno razporedili v skupine, ki so enkrat na teden prejemale 4-, 9- ali 12-miligramski odmerek zdravila oziroma navidezno injekcijo (vpis raziskave). Vsi so imeli debelost ali prekomerno telesno maso in vsaj eno z njo povezano zdravstveno težavo. Skupine so bile na začetku podobne, skupina s placebom pa pokaže, koliko telesne mase ljudje izgubijo že ob sodelovanju v preskušanju. Pri nižjih odmerkih je bilo hujšanje manjše, kar dodatno podpira sklep, da je učinek povzročilo zdravilo.

Zakaj je bila Lillyjeva prva številka višja

Lilly je 21. maja izpostavil 28,3 odstotka pri najvišjem odmerku, v primerjavi z 2,2 odstotka pri placebu (majska objava Lillyja). Obe oceni sta utemeljeni in izhajata iz istih podatkov, vendar odgovarjata na različni vprašanji.

Lillyjeva številka temelji na modelu, ki odgovarja na hipotetično vprašanje: koliko bi udeleženci v povprečju shujšali, če bi vsi ostali pri dodeljenem odmerku in ne bi uporabili nobenega drugega zdravljenja za hujšanje. Glavni rezultat v članku pa vključuje vse udeležence glede na prvotno razporeditev, tudi tiste, ki so prenehali z injekcijami ali vmes začeli drugo zdravljenje.

Ljudje zdravljenje včasih prekinejo, zato ocena 25,0 odstotka opisuje celotno skupino, ki ji je bilo zdravilo dodeljeno, medtem ko 28,3 odstotka velja za hipotetični scenarij, v katerem bi vsi ostali pri zdravljenju. Ocena 25,0 odstotka tudi ne pomeni največje izgube posameznika in ni izračun, pri katerem bi odšteli učinek placeba (HCPLive).

Trije hormonski signali v eni molekuli

Hormone si lahko predstavljamo kot ključe, receptorje pa kot ključavnice na površini celic. Ko se pravi ključ prilega in sproži receptor, se celica odzove na sporočilo. Retatrutid je ena molekula, zasnovana tako, da hkrati aktivira tri take receptorje.

Dva receptorja se odzivata na črevesna hormona GLP-1 in GIP, ki ju telo sprošča po jedi in ki pomagata uravnavati krvni sladkor. GLP-1 poleg tega zmanjšuje apetit. Tretji receptor se odziva na glukagon, hormon, ki telesu običajno sporoča, naj sprosti shranjeno energijo (Cell Metabolism).

Zamisel o dodajanju glukagona izhaja iz starejših laboratorijskih raziskav: ta hormon bi lahko spodbudil telo k večji porabi zalog, medtem ko drugi dve hormonski poti zmanjšata količino zaužite hrane. TRIUMPH-1 te zamisli ni preverjal, saj so udeleženci prejemali samo celotno molekulo, brez primerljive različice, ki ne bi aktivirala glukagonskega receptorja. Kolikšen delež hujšanja prispeva glukagon, je zato še vedno sklepanje na podlagi predhodnih raziskav.

Neželeni učinki in manjkajoča primerjava

Neželeni učinki so bili pogostejši pri višjih odmerkih. Lilly je v majski objavi navedel, da se je slabost pojavila pri 42,4 odstotka udeležencev z najvišjim odmerkom, v primerjavi s 14,8 odstotka udeležencev s placebom. Zaradi neželenih učinkov katere koli vrste je zdravljenje opustilo 11,3 odstotka udeležencev z najvišjim odmerkom in 4,9 odstotka tistih s placebom (majska objava Lillyja). Družba je najpogostejše prebavne težave opisala kot večinoma blage do zmerne.

Retatrutid bi bilo mogoče primerjati s tirzepatidom in semaglutidom, najbolj znanima zdraviloma, ki ju zdravniki zdaj predpisujejo za hujšanje, vendar so ga v TRIUMPH-1 primerjali le s placebom. Tirzepatid in semaglutid so neposredno primerjali v ločeni raziskavi SURMOUNT-5 (članek o SURMOUNT-5). Ker so se udeleženci, trajanje in metode raziskav razlikovali, bi primerjava njihovih rezultatov z rezultatom za retatrutid zavajala.

TRIUMPH-1 je telesno maso spremljal le, dokler so si udeleženci injicirali zdravilo. Ko so udeleženci v razširjenem spremljanju starejše raziskave semaglutida zdravljenje prekinili, so znova pridobili precej telesne mase (razširjeno spremljanje STEP 1). To je razlog za raziskavo, ki bi spremljala prenehanje zdravljenja z retatrutidom, ne pa napoved, kaj se bo zgodilo. Raziskava te velikosti tudi ne more zanesljivo zaznati redkih neželenih učinkov.

Zdravilo je še v preskušanju. Lilly namerava v prvem četrtletju 2027 vložiti vlogo za odobritev v ZDA, vendar gre za načrt družbe, ne za datum, ko bo zdravilo na voljo bolnikom (Scientific American).

To preskušanje s placebom potrjuje, da retatrutid pri ljudeh brez sladkorne bolezni povzroči precejšnje zmanjšanje telesne mase. Ali je učinkovitejši od zdravil, ki jih zdravniki že lahko predpišejo, še ni preverjeno. Preden ga kdo razglasi za novo merilo, bi bilo treba počakati na neposredno primerjavo in na raziskavo, ki bi pokazala, kaj se zgodi, ko ljudje prenehajo z injekcijami.