DeepMind timmappa 9 biljun bidla fid-DNA

Il-ġenoma tal-bniedem għandu madwar tliet biljun pożizzjoni, u kull waħda minnhom hija okkupata minn waħda minn erba’ ittri tad-DNA. Ibdel l-ittra fi kwalunkwe pożizzjoni b’waħda mit-tliet ittri l-oħra u tikseb varjant ipotetiku. B’kollox hemm disa’ biljun bidla possibbli ta’ ittra waħda, u Google DeepMind issa ħaddmet il-mudell AlphaGenome tagħha fuq kull waħda minnhom. Ir-riżultati, ippubblikati fit-8 ta’ Settembru bħala AlphaGenome Atlas, jiffurmaw bażi tad-data ta’ petabyte wieħed li tista’ titfittex u li fiha tbassir tal-mudell. Din hija disponibbli mingħajr ħlas għar-riċerka mhux kummerċjali (DeepMind; Nature).

Il-kalkolu huwa sempliċi. Il-valur jinsab f’dak li fiha kull entrata.

Ktieb ta’ referenza mimli minn qabel għal kull sostituzzjoni

Għal kull waħda minn dawk id-disa’ biljun sostituzzjoni, AlphaGenome jaqra sa miljun ittra tad-DNA tal-madwar u jbassar bidliet f’diversi tipi ta’ kejl molekulari: l-attività tal-ġeni, l-isplicing tal-RNA (il-mod kif iċ-ċelloli jaqtgħu u jgħaqqdu kopja tal-RNA qabel ma ssir utli), ix-xejriet tal-irbit tal-proteini u l-istruttura tal-kromatina (kemm ikun ippakkjat sewwa d-DNA), f’tessuti u tipi ta’ ċelloli differenti. Kull entrata ta’ varjant taħżen medja ta’ madwar 27,000 tbassir ta’ dan it-tip, mifruxa fuq 11-il kategorija (Nature; IEEE Spectrum).

Wieħed jista’ jqisu bħala ktieb ta’ referenza mimli minn qabel. Qabel Atlas, riċerkatur li ried jiċċekkja varjant wieħed kellu jħaddem il-mudell huwa stess. DeepMind użat minn qabel il-qawwa komputazzjonali meħtieġa, biex issa laboratorju mingħajr infrastruttura speċjalizzata jkun jista’ jfittex kwalunkwe varjant kandidat permezz ta’ portal fuq l-internet (DeepMind).

Flimkien mat-tbassir mhux ipproċessat, DeepMind introduċiet il-punteġġ AVI, li jgħaqqad it-tbassir ta’ AlphaGenome dwar ir-reġjuni li jikkontrollaw il-ġeni mal-valutazzjonijiet ta’ AlphaMissense fil-livell tal-proteini, biex joħloq klassifikazzjoni waħda. Jipprovdi wkoll attribuzzjonijiet tal-karatteristiċi: spjegazzjoni fil-livell tal-mudell ta’ liema riżultati u karatteristiċi tas-sekwenza wasslu għall-punteġġ. Dan mhuwiex mekkaniżmu bijoloġiku, iżda jgħid lir-riċerkatur fejn għandu jfittex (DeepMind).

Il-klassifikazzjoni tal-varjanti fil-ġenoma kollu kienet teżisti diġà. CADD ilu joffri klassifikazzjonijiet għal kull bidla possibbli ta’ ittra waħda (artiklu dwar CADD). SpliceAI jipprovdi tbassir ikkalkulat minn qabel dwar it-tfixkil tal-isplicing (Cell). Atlas jgħaqqad din il-firxa wiesgħa ma’ dettall speċifiku għat-tessuti f’diversi tipi ta’ kejl. Riċerkatur jista’ jara mhux biss li varjant jikklassifika f’pożizzjoni għolja, iżda wkoll jekk il-mudell jistenniex li dan jaffettwa l-isplicing fit-tessut tal-moħħ jew ibiddel l-espressjoni tal-ġeni fid-demm.

Testijiet bikrija, mhux validazzjoni indipendenti

F’kollaborazzjoni marbuta mat-tnedija mal-GREGoR Consortium tal-Broad Institute, Atlas indika varjant moħbi fil-fond ġewwa l-ġene DNM1, marbut mal-enċefalopatija epilettika. Il-mudell bassar li dan kien se joħloq sit anormali tal-isplicing attiv fil-moħħ, li potenzjalment ibiddel il-proteina li tirriżulta. Test tal-isplicing fil-laboratorju appoġġa l-effett imbassar fuq l-RNA, u kkontribwixxa biex il-varjant jiġi kklassifikat bħala probabbilment patoġeniku (DeepMind). It-test ikkonferma t-tbassir dwar l-isplicing; waħdu ma stabbiliex li dan il-varjant jikkawża l-marda fil-moħħ ta’ pazjent.

Separatament, tim mill-Università ta’ Exeter applika t-tbassir ta’ Atlas għal data dwar il-ġenoma kollu ta’ aktar minn 54,000 parteċipant tal-UK Biobank. Ir-riċerkaturi rrappurtaw aktar assoċjazzjonijiet bejn il-varjanti fir-reġjuni li jikkontrollaw il-ġeni u l-livelli tal-proteini li jiċċirkolaw fid-demm milli sabet analiżi komparattiva. F’reġjun ġenomiku wieħed, naqqsu l-kandidati minn 526 varjant għal erbgħa (DeepMind). Dan it-tnaqqis huwa forma ta’ prijoritizzazzjoni. Hemm bżonn ta’ aktar testijiet biex jiġi stabbilit jekk dawk l-erba’ varjanti humiex fil-fatt responsabbli għall-bidliet fil-proteini. Iż-żewġ studji kienu kollaborazzjonijiet ma’ DeepMind marbuta mat-tnedija, mhux validazzjonijiet indipendenti wara l-pubblikazzjoni.

Dak li jikklassifika Atlas, u dak li ma jkoprix

Ir-riċerkatur ta’ DeepMind Žiga Avsec qal lil Fortune li l-mudell jaħdem tajjeb għall-varjanti tal-isplicing u tal-promoturi (reġjuni qrib il-bidu ta’ ġene li jgħinu biex jikkontrollaw l-attività tiegħu), iżda jista’ ma jaqbadx effetti oħra, b’mod partikolari fl-enhancers (meded imbiegħda tad-DNA li wkoll jirregolaw il-ġeni), u “m’għandux jitqies bħala verità universali” (Fortune). Id-disa’ biljun entrata jkopru kull sostituzzjoni possibbli ta’ ittra waħda f’assemblaġġ wieħed ta’ referenza tal-ġenoma. Ma jkoprux inserzjonijiet, tħassir, riarranġamenti strutturali jew l-interazzjonijiet bejn varjanti multipli fil-ġenoma ta’ pazjent individwali (Nature).

Id-deskrizzjoni teknika ta’ Atlas ġiet ippubblikata bħala preprint u għadha ma ġietx evalwata minn esperti oħra. Il-portal huwa disponibbli mingħajr ħlas għall-użu akkademiku; l-aċċess kummerċjali se jkun offrut permezz ta’ Google Cloud bi prezzijiet li għadhom ma ġewx żvelati (DeepMind).

Atlas jagħti lir-riċerkaturi aċċess immedjat għal tbassir ikkalkulat minn qabel li jista’ jgħinhom jagħżlu liema varjant jittestjaw imiss. Fir-riċerka dwar mard rari, fejn is-sekwenzjar tal-ġenoma spiss jikxef għexieren ta’ varjanti kandidati f’reġjuni li għadhom mhux mifhuma sew, valutazzjoni komputazzjonali aktar rapida tista’ tqassar it-triq lejn l-esperiment xieraq fil-laboratorju. Dawk il-klassifikazzjonijiet xorta jeħtieġu validazzjoni fil-laboratorju u fil-klinika qabel ma jbiddlu dijanjożi. Il-mudell jiġġenera ipoteżijiet. Il-bijologi u l-kliniċisti jittestjawhom.