Novartis tiżvela l-intoppi, mhux iċ-ċifri

It-tnaqqis ta’ markatur fid-demm li l-ġenetika torbot mal-mard tal-qalb għandu, fit-teorija, jipprevjeni l-attakki tal-qalb. F’Settembru, Novartis saret taf li t-teorija u prova klinika kbira jistgħu jwasslu għal konklużjonijiet differenti.

Fl-4 ta’ Settembru, Novartis ħabbret li pelacarsen naqqas b’suċċess il-markatur fid-demm li jimmira, iżda ma weriex tnaqqis statistikament sinifikanti f’eżitu kardjovaskulari kompost li kien jinkludi attakki tal-qalb, puplesiji, imwiet kardjovaskulari u interventi koronarji urġenti. Il-prova, imsejħa Lp(a)HORIZON, inkludiet 8,323 persuna (ClinicalTrials.gov). Ftit jiem qabel, il-kumpanija kienet waqqfet temporanjament tmien provi kliniċi ta’ terapija ċellulari msejħa rapcabtagene autoleucel, wara li tliet pazjenti b’mard awtoimmuni mietu bl-istess kumplikazzjoni infjammatorja. Fiż-żewġ każijiet, id-data meħtieġa biex jiġi interpretat dak li ġara għadha ma ġietx żvelata.

Mira ġenetikament promettenti, riżultat klinikament vojt

Il-lipoproteina(a), jew Lp(a), hija partikola li ġġorr il-kolesterol u li l-livelli tagħha jiġu ddeterminati fil-biċċa l-kbira mid-DNA. Għall-kuntrarju tal-kolesterol “ħażin” ordinarju, kważi ma tirrispondix għad-dieta, għall-eżerċizzju jew għall-mediċini standard. Studji ġenetiċi li segwew popolazzjonijiet kbar sabu rabta dipendenti fuq id-doża bejn livelli għoljin ta’ Lp(a) u l-mard koronarju, u dan jagħmilha wieħed mill-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari bl-aktar evidenza ġenetika b’saħħitha li għalihom għad m’hemmx trattament approvat.

Pelacarsen huwa mfassal biex inaqqas il-produzzjoni tal-Lp(a) fil-fwied. Fi prova tal-Fażi II fuq 286 persuna, huwa naqqas il-livelli tal-Lp(a) sa 80%, skont id-doża. Ir-raġunament kien sempliċi: jekk il-partikola tikkawża l-marda, it-tnaqqis tagħha għandu jnaqqas l-avvenimenti kliniċi.

Lp(a)HORIZON poġġiet dan ir-raġunament għall-prova fuq skala kbira. Hija inkludiet persuni li diġà kienu sofrew attakk tal-qalb, puplesija jew mard tal-arterji periferali u li kellhom livell ta’ Lp(a) ogħla minn limitu għoli. Il-prova tfasslet b’possibbiltà kbira li tindividwa t-tnaqqis li stennew il-pjanifikaturi tagħha, ta’ madwar 20%, iżda benefiċċju iżgħar xorta seta’ ma jilħaqx sinifikanza statistika.

L-istqarrija bir-riżultati ewlenin qalet li l-għan primarju ma ntlaħaqx, u waqfet hemm. L-ebda stima tal-effett tal-mediċina, l-ebda kejl tal-inċertezza ta’ dik l-istima, l-ebda għadd tal-avvenimenti, u l-ebda analiżi separata tal-pazjenti bl-ogħla livelli ta’ Lp(a). Ionis, li żviluppat il-molekula, iddeskriviet it-tnaqqis fil-Lp(a) bħala “sostanzjalment iżgħar” minn dak fi studji preċedenti, iżda ma tat ebda ċifra. Kif osservaw l-analisti, il-frażi “ma ntlaħaqx” tista’ tfisser kollox, minn riżultat li falla bi ftit sa nuqqas totali ta’ effett.

Għaliex jista’ t-tnaqqis ta’ fattur marbut ġenetikament jonqos milli jgħin? Hemm diversi spjegazzjonijiet plawżibbli. Ir-riskju ġenetiku jirrifletti esponiment tul il-ħajja li jibda qabel ma tiżviluppa l-marda; HORIZON ittrattat persuni li l-arterji tagħhom kienu diġà bil-ħsara. Analiżi ġenetika issuġġeriet ukoll li t-tnaqqis fil-Lp(a) meħtieġ għal benefiċċju koronarju sinifikanti jista’ jkollu jkun kbir ħafna. Mediċini rivali minn Amgen (olpasiran) u Lilly (lepodisiran) jiksbu soppressjoni akbar u għaddejjin bil-provi tagħhom stess dwar l-eżiti. Dan ir-riżultat idgħajjef il-fiduċja f’pelacarsen b’dan ir-reġim u f’din il-popolazzjoni, iżda jekk l-idea usa’ tat-trattament tal-Lp(a) tibqax valida jiddependi minn kemm kien kbir in-nuqqas u minn x’juru dawk il-provi aktar ’il quddiem.

Tliet imwiet mingħajr denominatur

Il-waqfien temporanju tat-terapija ċellulari jqajjem problema differenti. Rapcabtagene autoleucel, jew rap-cel, hija terapija CAR-T: iċ-ċelloli immunitarji tal-pazjent stess jinġabru, jiġu riprogrammati ġenetikament biex jimmiraw proteina speċifika fuq iċ-ċelloli B, u mbagħad jerġgħu jiddaħħlu fil-pazjent. Fil-mard awtoimmuni, l-għan huwa li jinqerdu ċ-ċelloli immunitarji li qed jikkawżaw l-attakk u li s-sistema titħalla terġa’ tinbena.

Tliet pazjenti mietu bl-IEC-HS, kumplikazzjoni magħrufa tat-terapiji CAR-T li fiha ċ-ċelloli immunitarji attivati jqanqlu reazzjoni infjammatorja severa li tkompli ssaħħaħ lilha nnifisha. Iċ-ċifra kruċjali nieqsa hija kemm-il pazjent ingħata t-terapija b’kollox. Mingħajrha, ħadd barra minn Novartis ma jista’ jikkalkula r-rata tal-avvenimenti fatali jew iqabbilha b’mod sinifikanti ma’ prodotti CAR-T oħra. Novartis la żvelat l-għadd totali ta’ persuni ttrattati u lanqas liema mard, dożi jew lottijiet ta’ manifattura kienu involuti.

Il-livell aċċettabbli ta’ riskju għal terapija ċellulari jiddependi mis-severità tal-marda, mill-alternattivi disponibbli u mill-benefiċċju mistenni, u huwa sostanzjalment differenti mill-kalkolu fil-kanċer avvanzat, fejn il-pazjenti ftit ikollhom għażliet.

Għal xiex għandna noqogħdu attenti

Għal pelacarsen, id-data sħiħa, imwiegħda għal kungress mediku li għadu ma ġiex speċifikat, se turi jekk ir-riżultat falliex bi ftit jew b’mod deċiżiv. Għal rap-cel, analiżi li tqis l-esponiment totali tal-pazjenti se tiddetermina jekk il-programm jistax jerġa’ jibda. Fiż-żewġ każijiet, iċ-ċifri meħtieġa biex jiġu interpretati r-riżultati jeżistu. Sempliċement għadhom ma ġewx ippubblikati.